本报讯（记者黄辛）日前，中科院上海药物研究所徐华强课题组与新加坡、美国科学家合作，解决了叶酸受体极难表达、纯化和结晶这一技术瓶颈，并成功解析了叶酸/叶酸受体FRα复合物晶体结构，系统阐述了叶酸与叶酸受体FRα的具体结合口袋及精确的相互作用位点。7月14日，英国《自然》杂志在线发表了相关研究成果。
专家认为，这项突破性的发现，将为今后高效获得靶向的抗癌药物及其他相关药物提供了精确模板和设计思路，具有重要的学术意义及应用价值。
叶酸缺乏与多种疾病有关，包括心血管疾病和癌症；同时叶酸在正常胚胎神经管的发育中具有至关重要的作用。癌细胞增殖比正常的体细胞更依赖于叶酸，基于该特性研发的叶酸拮抗剂于上世纪40年代作为第一个化疗药物已广泛应用于癌症治疗。但是临床上使用的叶酸拮抗剂对FRα并不具备选择性，致使该类叶酸拮抗剂在杀死癌症细胞的同时，也导致了许多非恶性增殖性细胞的死亡，如正常的骨髓细胞和毛囊细胞（后者导致化疗时的脱发），从而导致严重的副作用。
科学家在研究中，获得了人属的FRα与叶酸复合物的晶体结构、衍射分辨率，确定了FRα与叶酸结合的口袋和具体的相互作用模式。晶体结构显示参与叶酸相互作用的残基组成的口袋在所有受体亚型中均是保守的。其中，叶酸的蝶酸部分与FRα相关的氨基酸残基形成疏水相互作用深入到口袋内部，而其谷氨酸部分却暴露在结合口袋入口的外部。
该研究将在分子水平上对设计新型的具有对FRα特异选择性的叶酸拮抗剂提供理论指导和结构基础。徐华强表示：“如果研发成功，该类药物将通过特异选择性抑制FRα过表达的癌症细胞的增殖，从而降低传统叶酸拮抗剂化疗的毒副作用。”
《中国科学报》 (2013-07-18 第4版 综合)
