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如果X与大部分晚期膀胱癌患者一样，她可能现在已经死了。在第一次确诊后，她接受了标准化疗。结果失败了。然后，她参加了一个药物临床试验，该药物最初被批准用于治疗其他肿瘤，但科学家希望知道，它是否能作用于转移性膀胱癌。结果似乎不行——参与试验的其他患者进展情况均不好。

但X却好于预期。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）计算生物学家Barry Taylor表示，她的肿瘤完全消失了。X正是在该中心接受治疗。现在，5年多过去了，她依然健康且没有复发。

X是一名特殊的响应者。这部分人十分稀少，他们对一种疗法有非常大的正响应，而这种疗法可能对其他大多数患者作用很小或毫无效果。这种响应并非仅限于癌症。例如，免疫学家已经发现了一些人艾滋病病毒测试呈阳性，但却没有艾滋病症状。

显然，超级响应非常少见，这让科学家很难进行研究。他们轶事般的属性似乎能否定生物医学研究取得的统计结果。但在一项临床试验中，即便有若干超级响应者，一种药物也很难获得批准，因为它无法改变大多数患者的健康。这就意味着研究人员或药品企业缺少动机研究超级响应背后的机制。

但当FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧的癌症超级响应案例出现在出版的科学文献中，以及能在分子水平剖析患者情况的技术的出现，这种忽视情况开始被扭转。在X患者的案例中，基因序列揭示，她的肿瘤出现了一种突变，这也解释了她的癌症为何特别易受这种药物的攻击。这似乎能帮助研究人员预测其他患者对潜在疗法的响应。

约翰斯·霍普金斯基墨尔癌症中心癌症专家Kenneth Kinzler说，这种相对较新的能力能综合描绘一个肿瘤的基因、转录组（基因表达）和代谢组（新陈代谢过程），以增加找到异常值背后原因的机会。

超常特征

马里兰州国立癌症研究所（NCI）的Barbara Conley表示，有关超级响应者的定义并非被普遍接受。Conley正在指导超级响应者创新项目（ERI），该项目旨在剖析这些患者的特征。ERI认为，当一个肿瘤消失，或者患者比其他接受同样治疗的人活的时间长90%，那么就出现了超级响应。对于难以治疗和晚期癌症而言，超级响应是指在至少6个月里，治疗使得肿瘤衰退至少30%，而接受同样治疗的患者的肿瘤仅衰退10%。

例如，在X的病例中，她的肿瘤基因组中的结节性硬化综合征1基因出现了突变，该基因涉及调节细胞生长和增殖的通路。作用于X的药物能抑制该通路的信号。

但这无法完全解释X出现超级响应的原因。针对与X共同参与试验的其他13个患者的肿瘤样本分析结果显示，4位患者也出现了同样的基因变异，但该药物仅让他们暂时缓解。为了更好地理解X和其他超级响应者，ERI希望对更大范围的参数进行全面分析，其中包括患者的病历、DNA变化、不同基因的RNA水平和新陈代谢通路。

前MSKCC肿瘤学家Vincent Miller也指出，目前针对超级响应的观念正在改变，并认为应该寻找FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧的这样的个体。现任基础医学公司首席医学官的Miller说，任何肿瘤学家都有少量患者在没有明显解释的条件下肿瘤消失了。

ERI鼓励临床医生与那些对一种药物出现超级响应的患者取得联系。Conley表示，那时，一个跨学科评估将决定是否需要进行FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧的全面分析。最初的几个ERI样本开始陆续到来，研究人员将使用最新的设备进行全基因测序。贝勒医学院人类基因测序中心David Wheeler表示，全基因测序是理想的，因为它提供了最完整的基因信息。但它也需要足够的样本、时间和金钱。当样本很小或肿瘤纯度很低时，该团队将只关注蛋白质编码的基因。

现在，ERI正处于试验阶段，如果成功，它将扩大规模，例如，帮助肿瘤治疗中心在其生物信息库中寻找超级响应者。

全面试验

相关样本研究项目的最优先工作是提取足够的核酸，从而进行外显子组和信使RNA测序等复合分析。一些DNA还被送到基础医学公司，以便一次性发现和证实4类DNA改变：DNA链基础的替换、基因插入和删除、基因复制份数的改变、结构的重新排列。理论上，如果样本产生足够的核酸数量，全基因组测序和DNA甲基化分析等其他类型的测验将能被完成。

而一个潜在的复杂性是，手术或活组织检查提取的肿瘤样本通常被放入福尔马林中，然后进行石蜡包埋。福尔马林固定石蜡包埋（FFPE)标本在医学中心是标准化的，而且受到病理学家的偏爱，当希望在显微镜下研究肿瘤的细胞形态学时，他们能十分容易地切下薄片。

但负责指导分子特性实验的分子生物学家Erik Zmuda表示，该过程能产生核酸交链作用，也能够氧化和剪切这些分子。实际上，存在这样一种风险，表明超级响应的基因组信号实际是FFPE的人工产品。因此，对于肿瘤基因组研究而言，研究人员更喜欢冷冻组织。

Zmuda及其同事认为应该寻找一种方式，帮助病理学家继续使用他们偏爱的FFPE样本储藏方法，同时允许分子生物学家以其需要的分辨率描述样本。该团队希望找到肿瘤样本中的FFPE指示器，以便计算其对数据的影响。该团队正在开发一种能校正相关影响的算法，以便更容易比较FFPE和冷冻样本的数据。

默克公司前肿瘤部主任Stephen Friend提到，与寻找癌症超级响应者相比，其他领域拥有更悠久的传统。例如，在艾滋病流行初期，免疫学家就注意到一些人可能艾滋病病毒（HIV）测试呈阳性，但没有出现症状。这一异常情况起因于一种突变，其改变了HIV感染的免疫细胞类型的表面蛋白，因此能阻止HIV进入细胞。

这种特殊变异和疾病间的联系有时能带来靶向药物。但Friend表示，基因不是简单的黑白世界——某种突变会导致所有患者出现相同的临床特点。环境因素和其他基因变异也会发生作用。他指出，这也可能是靶向药物不会对所有出现此类突变的患者100%起作用的原因。

稀有信号

在一项临床试验中，科学家为数字而战：例如，确保有充足的病例和控制组数量，以辨别一种药物是否有效。IBM公司研究人员Gustavo Stolovitzky提到，他们致力于寻找全球趋势而非个别人群。

Stolovitzky表示，显然，异常值太过稀少，很难有许多统计功效。但他也表示，相反，超级响应是一个难以被忽视的强有力信号。如果科学家在ERI等数据库中寻找超级响应者，可能会发现20个，甚至50个案例出现。“这是我们可以统计的数据。”Stolovitzky说。如果是这样，人们将有可能发现有助于解释超级响应者如何获得成功的模型。

在描述异常值时，科学家将不知道哪些分子信号是决定性的，哪些需要进行全面分析——基因测序数据、基因表达数据、临床数据和其他评估结果。但对比这些资料是棘手的：例如，加州大学圣迭戈分校计算生物学家Trey Ideker指出，对比基因序列通常是一个挑战。“我们测序这些个体，而他们就像雪花。”他说，即便患有相同类型肿瘤的人，他们的模型也是独一无二的。

Ideker说，解决这种多样性的一个方式是将肿瘤视为一个疾病路径，这里基因组群在细胞中协同活动执行机能。当在路径水平进行分析时，他指出，模型就出现了。例如，研究人员可能发现一种癌症中貌似不同的突变全在一个特定路径中，意味着它们能损害相同的细胞机能。

但Ideker指出，这些网络模型无法完全解释超级响应的生物化学因素，不过它们能指示未来需要开发什么。重要的是，通过考虑路径，一个超级响应者就变成了一个组群的一部分。即便它们不是一个大群体，这个人也不再是一个“异类”。

这里，异常值必须经过严格筛选。Friend表示，只有这样才能得出良好结论，尽管事实是它仍是一个人的简述。Taylor也对此表示同意。不过，他说：“尽管如此，我们仍应致力于探索最显著的异常应答，以确保给患者最大的回报。”（张章）

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