一种新的抗体药物清除了在阿尔茨海默氏症患者大脑神经元附近形成的蛋白斑块。图片来源：NATIONAL INSTITUTE ON AGING

在寻找治疗阿尔茨海默氏症药物的过程中，即便是一点点的成功也会令人兴奋。这解释了一种名为BAN2401的试验性药物近日在美国芝加哥举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议上获得如此关注的原因。而就在几个月前，BAN2401还看上去要加入越来越壮大的失败候选药物的大军。

在二期试验中，这种药物并未表现出其开发者——马萨诸塞州剑桥市Biogen公司和日本Eisai公司——设置为研究主要终点的治疗效果。但在此次会议上，两家公司展示了来自相同试验的一系列其他分析结果。研究表明，BAN2401可能延缓了阿尔茨海默氏症患者认知衰退的速度，并且逆转了一种被认为驱动患者神经退化的大脑蛋白的累积。不过，表现出这些效果的患者相对较少——只有161人。同时，该研究随机化方式的意外变化让人们对结果产生了一些怀疑。在很多人看来，最新发现过于初级，并不值得庆祝。

“如果我们今天看到的这些结果在三期临床试验中也出现了，那就证明找到了改善病情的药物。这也将是治疗阿尔茨海默氏症的首个药物。”阿尔茨海默氏症协会科学项目和推广主管Keith Fargo表示，“但你不知道它们是否将奏效，直到真正在三期试验中得到证实。”

和若干种正在开发的其他阿尔茨海默氏症药物一样，BAN2401靶向在神经元附近形成黏性斑块的蛋白碎片——β-淀粉样蛋白。很多科学家认为，β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症的罪魁祸首——阻止了神经元之间的交流并且最终杀死它们。BAN2401是一种抗体，帮助清除被称为原纤维的β-淀粉样蛋白结构。原纤维处于聚集形成斑块的过程中。

上述试验包括856名轻度、早期阿尔茨海默氏症患者，并且依靠一个新的认知功能测量指标——阿尔茨海默氏症综合得分（ADCOMS）。该指标旨在探测患有早期阶段阿尔茨海默氏症的病人经历的微小变化。两家公司还选定了一种复杂的创新性研究设计。该试验是“适配性的”，而并非向5个治疗小组（每个获得不同的药物剂量）随机分配参与者。这种分配系统增加了患者接受到加入研究时看上去最奏效的治疗剂量的可能性。

研究人员还依靠一种被称为贝叶斯统计的统计方法，以分析不同组的患者在试验进行时对药物作出何种反应，而不是等到试验完成再进行数据分析。这种方法意味着为研究人员提供了关于该药物是否可能起作用的更早暗示。Fargo介绍说，这是贝叶斯统计被首次用于阿尔茨海默氏症试验。“我认为公司对这种药物感觉非常好，并且觉得贝叶斯分析能让更加迅速地决定是否进行三期试验变成可能。”

不过，这一策略似乎事与愿违。对患者接受治疗12个月时情况进行的早期分析本应该展示出和安慰剂相比，BAN2401在80%的时候使认知衰退率降低至少25%。但据Biogen和Eisai在2017年12月透露，该药物没有跨越这一障碍。相反，Eisai神经病学部门首席医疗官Lynn Kramer在日前举行的会议上解释说，这一可能性被判定为64%——“相对接近”。

不过，在继续追踪了这些患者6个月后，两家公司变得乐观很多。它们在今年7月初宣布，该药物在一些患者身上产生了明显效果。而在此次会议上，与会者首次了解了这种效果的大小：在18个月后，161名接受最高的5剂量治疗的患者和接受安慰剂的患者相比，按照ADCOMS的标准衡量认知衰退减缓了30%。按照更加传统的被称为阿尔茨海默氏症评估量表—认知亚量表的认知测量方法，这组患者的认知衰退速率比服用安慰剂的一组减缓了47%。大脑成像也显示，该药物在所有给药组中均减少了淀粉样斑块的水平。同时，在18个月治疗后的大脑扫描中，81%的参与者被判定为“淀粉样蛋白阴性”。

不过，Kramer也描述了该试验的一处未曾预料且可能产生问题的变化。调查人员监控了患者的脑部肿胀程度——这种以及其他抗淀粉样蛋白抗体的潜在安全风险，尤其是拥有APOE4基因的患者。该基因增加了患上阿尔茨海默氏症的风险，并且同更加快速的认知衰退相关。2014年7月，美国之外的一家监管机构——该公司并未具体指明——要求该试验停止将这些APOE4携带者分配给接受最高剂量（可能也会带来最高风险）治疗的小组。该公司遵从了这一要求。

目前尚不清楚Biogen和Eisai下一步需要开展何种研究，以向美国食品和药物管理局证实该药物的效果。它们的后续行动将成为对这类候选药物进行密切观察的若干项努力的一部分。同时，两家公司正在共同开发一种不同的靶向淀粉样蛋白的抗体——aducanumab。该研究有望在2020年产生结果。（宗华编译）