覃文新研究员在实验室指导交流工作 叶佳琪摄

10月3日凌晨，《自然》在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所与荷兰癌症研究所的合作研究成果“诱导和利用肿瘤细胞弱点治疗肝癌”。该研究通过CRISPR-Cas9基因敲除技术结合高通量化合物筛选，首次发现诱导TP53基因突变的肝癌细胞发生衰老进而特异清除肝癌细胞，对正常生长细胞无影响的肝癌精准治疗策略，创新性地阐述了“One-two punch（组合拳式或分步式）”肝癌治疗模式，有望为肝癌精准治疗提供新思路。

肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。最新流行病学统计数据显示，东亚和非洲撒哈拉以南地区是肝癌高发区，而我国是肝癌 “重灾区”。全球每年大约新增肝癌病例85万例、死亡病例约80万例，其中中国的肝癌新增与死亡病例约占全球总数的一半，严重危害我国人民的生命健康。

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，约占肝癌患者85%-90%。对于早期肝癌，手术切除和肝移植仍是最为有效的治疗手段。然而，由于肝癌早期诊治困难，病情进展快、预后较差，大部分患者确诊时已失去了手术时机。

近十年来，随着基因组测序技术的高速发展和广泛应用，人们对肝癌基因组特性有了较深入的了解，许多信号通路中相关基因的突变与肝癌发生发展密切相关，然而与肺癌常见的表皮生长因子受体突变等不同，肝癌的主要突变类型并不能直接作为有效的药物靶点，无成药性。在临床上，非特异性的多靶点药物索拉非尼和乐伐替尼是中晚期肝癌患者的标准疗法，然而其临床疗效有限。

长期以来，针对细胞增殖特点研发的抗肿瘤化疗药物如氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇等，在杀死癌细胞的同时也杀死人体内增殖更新的正常细胞如造血系统细胞、小肠上皮细胞、毛发上皮细胞等，“杀敌一千，自损八百”，毒副作用严重。

据上海市肿瘤研究所研究员覃文新介绍，该团队与荷兰癌症研究所Rene Bernards教授实验室合作，利用肝癌细胞的自身特点（如TP53基因突变），首先特异地将肝癌细胞诱导进入某种特定状态（如细胞衰老），该状态下的肝癌细胞存在获得性弱点，根据该弱点进行药物筛选，并将此策略称为“One-two punch（组合拳式或分步式）”肝癌治疗模式。其“first punch”类似拳击中组合拳的第一招“虚招”，即利用肿瘤细胞存在的特异突变，将其特异地诱导到某种特定状态如细胞衰老状态，使肿瘤细胞露出“破绽”，而对人体其他增殖的正常细胞没有影响或影响较小。接下来的“second punch”类似拳击中组合拳的“实招”，精准地将衰老的肿瘤细胞清除掉。

Rene Bernards、Leila Akkari助理教授和覃文新为文章共同通讯作者，仁济医院上海市肿瘤研究所王存博士、金浩杰博士与荷兰癌症研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士为共同第一作者，仁济医院上海市肿瘤研究所为第一单位。该研究得到了来自欧洲研究理事会、国家自然科学基金委员会等多项基金的资助。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1607-3