2019年诺贝尔生理医学奖让“氧气感应机制”成为明星机制，但大多数人在看到真正应用前，仍会一脸懵：它究竟能干什么或者干了什么？

毕竟，关于这个机制的研究即便是在生物界也偏冷门。近日，84岁高龄的复旦大学附属华山医院终身教授、肾脏病学专家林善锬接受科技日报记者采访时表示：“（氧气感应机制的）整个系统虽已被完整地发现，但还在发展。直到最近，系统中一些要素的种类还在不断地被发现和丰富。”

但中国科学家基于这一机制研制的首创新药罗沙司他，已于2018年12月18日在中国获批上市。短短26年内完成从基础理论发现到首个新药研发上市的历程，林善锬归结为3点：得益于伟大机制的发现，得益于研发公司勇于来到中国，也得益于包括研究型医生队伍的形成、药政部门专业化建设等在内的中国新药创新生态的形成。

一只“超红”老鼠“穿针引线” 从四千余种小分子化合物找到罗沙司他

为什么说这个机制伟大呢？林善锬做了一个对比——

过去人们知道，缺氧会让主动脉弓上的感受器给身体发信号，还会让交感神经给肺施压……但这些分布在不同器官，看起来毫无关联，也很难产生实质影响。而当HIF（低氧诱导因子）被发现后，这些“散乱的拼图”就说得通了。

更伟大的是，3位获奖者不仅解释了生成机制，还找到了“刹车”机制。就像灯的开关，有开有关才能调控利用。诺奖获得者之一的威廉·凯林发现，在有氧情况下，脯氨酰羟化酶对HIF-1α（HIF的亚基）打标签，让它迅速被识别降解。

“HIF-1α如果不被降解，就会跑进细胞核中，找到自己的‘另一半’，组成完整的HIF，启动基因的高表达，影响之一就是产生很多血液中的红细胞。”林善锬说，所以，人们想方设法让HIF-1α留下，需要阻止脯氨酰羟化酶工作。

1996年，珐博进（FibroGen）公司里的一些小鼠体内，似乎已经有了脯氨酰羟化酶停止工作的苗头。

“这是一家原本研究纤维蛋白胶原（Fibrinogen）的企业，名字就能看出来，过去脯氨酰羟化酶是用来合成胶原的关键蛋白。”林善锬讲到，那些实验动物是用来试验胶原合成的，却被发现血液中含有超量（约90%）的红细胞，而正常红细胞含量为45%左右。

不断地紧跟理论进展，让研究人员为眼前的这些“超红”的小鼠灵光一闪——

脯氨酰羟化酶在这些试验动物中或许被抑制了，它们无法正常降解HIF-1α，机体始终认为自己缺氧，不断生产红细胞。在这些小鼠的“穿针引线”下，珐博进找到理论开创者威廉·凯林寻求研发合作。

“珐博进科研团队对脯氨酰羟化酶有着更深刻的了解，在对抑制剂小分子候选物的寻找方面积累了大量经验。”林善锬回忆，“如果我没记错的话，罗沙司他的编号是4592，这意味着在此之前，曾尝试过四千余种小分子化合物，每种化合物都探索过无数个生产工艺参数。事实上，企业很早已经开始使用人工智能算法进行候选物的筛选。”

为落地中国设计严格方案 获批治疗透析患者肾性贫血

“我认为珐博进决定将罗沙司他首先落地在中国需要很大的勇气。”林善锬回忆，2007年，药品已经有了雏形，完成了动物试验，也进行了安全性评价等临床试验的前期准备工作。

“考虑到什么地方最希望用到这个药，贫血最多是什么地方，他们进行了调查，最后决定要到中国来。”林善锬说，由于在哈佛大学学习和工作过一段时间，注意过他们的研究，并且当时刚卸任中国肾脏病学会的主任委员，听到他们有这样的想法，也感觉很兴奋。

“肾脏分泌促红细胞生成素，肾性贫血也没有更好的治疗方法。”林善锬说，比如，直接往体内注射促红素，过量的话很可能诱发高血压、脑卒中等。作为医生非常希望能够让患者用到安全有效的药物。

经过考察，珐博进决定落户北京经济技术开发区。而开发区对他们的要求是，必须在中国建立企业，药品需证明有效且相关资料必须为中文，必须接受中国的审评审批并且在中国应用。例如，为了证明这一药品对亚洲人同样有效，珐博进曾先期在新加坡进行临床研究。

随后在林善锬等国内医学专家的协助下，罗沙司他先在北京协和医院进行了Ⅰ期临床试验，之后在上海的华山医院和瑞金医院等开启了严格的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验研究。

“这是对于全新机制的全新靶点的药物的临床实验设计，并没有很多的借鉴。”林善锬说，珐博进团队决定用严格的设计方案和严谨的实验数据面对困难，并考虑到了中国国情的实际——

一份设计方案需经多方认可后，方可进一步实施；一座专门进行血样分析的实验中心建立起来，只是为了使得每次的血样分析都得到标准化的结果；数据安全委员会成立起来，对数据真实性的监督和监管的严苛性史无前例；为了维持参与试验的患者热情，珐博进为每月两次的随访提供了专车接送服务……

经过长达9年的临床试验，罗沙司他于2018年12月18日被国家药品监督管理局通过优先审评程序正式批准用于治疗透析患者肾性贫血，成为首个治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药。

超出预期的“意外之喜” 变供血为造血且适应症范围不断拓宽

“里程碑式的药物”“更被临床接受”“不需额外补充铁剂”……在10月9日召开的香山科学会议上，首都医科大学附属北京安贞医院教授程虹从临床医生的角度一口气说出了多个嘉许。

在临床试验以及获批后的临床使用过程中，罗沙司他不断地给医疗界带来惊喜。“它促成红细胞生成的效应，不受炎症的影响，这对心肾疾病非常有利，因为心肾疾病患者体内大多为炎症状态。”程虹认为，它的优势在于启动了体内的正常生理机制，转“供血”为“造血”。

7月25日《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊出两篇关于罗沙司他治疗肾性贫血的论文，成为NEJM首次刊发的由我国大陆医生作为第一和通讯作者的新药Ⅲ期临床试验。

中国医药链条上对于临床试验质量控制，特别是新药临床试验意识存在短板，而论文的首次刊发一定程度上证明了国际学术界对中国临床试验的认可。临床试验的质量建设，堪称医药产业“基础设施”。“珐博进对中国医生和研究者的培养是不惜成本的。”林善锬表示，罗沙司他的临床试验带动一批研究型医生骨干，形成与国际接轨的标准与流程。他们的认真工作也促成了罗沙司他的成功落地。

7月31日，科技部会同国家卫生健康委召开的“重大新药创制”科技重大专项新闻发布会上，珐博进（中国）医药技术开发有限公司受邀作为新药创制专项专家参加，罗沙司他是首个全球研发、中国首发的1.1类新药，它的顺利落地同样成为中国医药创新的标志性事件。

珐博进（中国）医药技术开发有限公司科学顾问威廉·凯林表示：“氧气是生命的基础，许多疾病由于氧气供应不足导致，如贫血、心脏病和中风，以及实体瘤。”程虹也认为，在适应症拓宽的道路上，罗沙司他还将让FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧患者受益。