近日，中国科学技术大学、中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称深圳先进院）双聘教授毕国强和刘北明团队，与美国加州大学洛杉矶分校教授周正洪合作通过发展前沿冷冻电镜断层三维成像技术，解析了首个完整脑神经突触在分子水平的高精度三维结构，研究成果发表在《自然—神经科学》上，这项工作对于探索脑神经系统的工作原理，破译大脑运转密码具有重要意义。

探索人类大脑的工作机制，是人类科学研究最伟大的挑战之一。大脑的内部究竟是何模样？千亿个脑神经元是如何工作的？深圳先进院脑认知与脑疾病认知研究所（以下简称脑所）和深港脑科学创新研究院新成立的脑信息中心（以下简称中心），正是一支孜孜探索这些问题答案的脑科学交叉研究团队。

中心主任毕国强介绍说：“随着生物、物理、化学、信息等交叉科学技术的发展，人们获取和分析大量脑数据信息的能力飞速发展，可以说脑科学研究正在进入信息时代。中心主要通过发展和应用冷冻电镜断层三维重构显微成像、高通量全脑三维光学显微成像、高时空精度的电生理与电化学检测和智能计算等技术，获取和分析脑神经系统精细结构和活动的海量数据信息，揭示神经系统信息处理的机制和原理，而这些基础研究成果除了满足人类的好奇心，也可能会启发新一代人工智能和脑疾病诊疗技术。”

为了解析大脑复杂的结构组织，中心 “兵分两路”，一路主攻全脑尺度上对大脑进行亚微米分辨的三维成像，重构完整的脑图谱；一路主攻微观上对脑神经突触在分子乃至原子水平的超微结构解析。“这样我们就能做到‘既见森林，又见树木，还见树叶’。” 中心执行主任孙坚原说。

为大脑绘制高清“地图”

“要理解大脑的运转机制，首先就需要将脑内千亿个神经细胞以及它们之间的连接呈现出来，就像给大脑绘制一张高清地图。”中心副研究员徐放介绍道。

脑图谱解析是神经科学研究十分重要的领域，是世界各国“脑计划”的重点研究方向。对于神经科学中重要的模型动物斑马鱼以及小鼠的脑图谱解析，中国的科学家做出了世界前列的工作。以目前的技术，完成一只鼠脑的成像通常需要几天的时间。

VISoR技术成像的小鼠脑片 深圳先进院供图

“一个小鼠脑大概是指头大小，而跟人脑更接近的猕猴脑有拳头的大小，是它的200多倍。”徐放说。因此，如果用同样精度进行成像，就需要几年甚至数十年才能完成一个猕猴大脑或者人脑的成像。

由毕国强团队历时数年自主研发的VISoR高分辨全脑三维显微成像技术，实现了无模糊的连续运动成像方法，避免了传统成像方式反复切换视野的时间，因此极大提高了成像速度，能在两小时内完成亚微米分辨率的鼠脑全脑成像，是其他成像方法的十倍到百倍。“速度的提升让我们可以用这项技术可以对大批量的模型动物进行全脑三维成像分析，也可以使得对猕猴脑乃至人脑的精细脑解析成为可能。”毕国强道。

解密突触“黑匣子”

大脑中每个神经细胞通过上千个微小的“突触”与其他神经细胞相互连接。这些突触是大脑行为、意识、学习与记忆等功能的最基本结构与功能单元，同时也是多种脑疾病发生的起源地。精确解析突触中的蛋白分子结构和组织架构、及其在神经活动或异常过程中的变化是解密大脑奥妙的一个关键环节，也是脑科学与脑疾病研究中最基础的核心研究方向之一。突触的大小在几百纳米的尺度，突触蛋白更在几纳米尺度，由于体积非常小，缺乏有效的研究手段，近年来对神经突触结构的研究一直很难突破。

抑制性突触中受体等蛋白分子与细胞器组织分布的三维可视化  深圳先进院供图

“突触在光学显微镜下通常只有几个像素的大小，但是实际上里面的分子结构非常复杂和精密，目前在很大程度上仍旧是一个‘黑匣子’。”中心副研究员陶长路说。他和中心正高级工程师张小康主要研究方向就是打开这个“黑匣子”，对突触内部蛋白质结构进行成像和解析。

最新冷冻电镜（cryoEM）技术的发展使得对蛋白质最微小部分的解析成为可能，然而对蛋白质等生物大分子结构与功能的研究以及药物效能及作用靶点的探究，最终要回归到蛋白质所处的生理环境——细胞原位。中心发展的前沿冷冻电镜断层原位成像技术（cryoET）与关联显微成像技术，就可以对保存在近生理状态下细胞/组织样本进行三维成像，也就是说可以实现细胞原位环境中蛋白质的成像，这为突触超微结构与功能这一“黑匣子”的解密迈出了关键的一步。

十年磨一剑 赋能大湾区

创新基础科学研究非常依赖前沿技术的发展，但进行前沿技术的研发并不容易，从毕国强回国在中国科学技术大学微尺度国家研究中心组建团队到团队第一次取得重要技术突破，这一过程长达十年。十年间，团队坚持两路并行研究，终于，团队不仅成功研发出VISoR成像技术，而且完成目前世界上首次公开的“猴脑全脑图谱”，获得了领域内的广泛关注。团队还研发出新型冷冻光电关联显微成像技术，在国际上开创性地开展了基于冷冻电镜与关联显微成像技术的神经突触超微结构与功能研究，本文开篇所提正是其最新研究成果。

“这样的成果离不开团队的共同努力，也离不开团队追求原创、不轻言放弃的科研精神。”孙坚原说。他表示中心团队的目标是五到十年内成为国际同领域一流团队，十到二十年内成为开创新领域的国际顶尖团队。为了达成这个目标，团队还在广纳优秀的交叉学科人才。

“我们不仅要聚集人才，未来还将培养人才”，孙坚原道。据悉，中心不仅将在由脑所牵头的脑解析与脑模拟重大科技基础设施中扮演重要角色，还将协助筹建中的中国科学院深圳理工大学（暂定名）生命健康学院建设智能交叉科学中心，为粤港澳大湾区和国家培养跨学科复合型人才。“未来，中心将协同深港脑院与深圳脑设施建立一个开放共享的平台，在大学培养交叉学科人才，并努力探索发展出新学科新领域。” 脑所所长王立平表达了他对中心未来发展的期望。