尹芝南团队。暨南大学 供图
11月24日，《自然》杂志以《白细胞介素27信号促进脂肪细胞产热和能量消耗》为题在线发表了暨南大学医学部生物医学转化研究院教授尹芝南团队最新研究成果。该研究首次发现了IL-27具有促进脂肪细胞产热和能量消耗的作用，其主要响应细胞是脂肪细胞而非免疫细胞，并且IL-27具有减轻肥胖和提高胰岛素信号敏感性即改善2型糖尿病的治疗作用。
“这一工作历时七年，是我们团队成员共同努力并得到国内外多名专家学者的支持和帮助才得以完成。”11月25日，尹芝南对《中国科学报》表示，“如果没有学校给予宽松自由的科研环境、如果没有王倩和团队的坚持，我们很难走到这一步。”
据了解，尹芝南为该论文的最后通讯作者，耶鲁大学教授Richard A Flavell、暨南大学医学部生物医学转化研究院副研究员杨恒文、暨南大学附属珠海市人民医院教授陆骊工为共同通讯作者。暨南大学附属珠海市人民医院博士后王倩、博士后李德海、暨南大学医学部生物医学转化研究院副研究员曹广超，及暨南大学附属第一医院副教授石绮屏为共同第一作者。
发现减肥新靶点
近年来随着富含脂肪和糖等高能量食品摄入的持续增加，以及越来越多的工作形式为久坐的性质，人们罹患超重或肥胖的比率快速上升。世卫组织流行病学调查显示，2016年18岁以上的成年人中有超过19亿人超重（身体质量指数—BMI≥25，占成年人口39%），其中超过6.5亿人为肥胖（身体质量指数—BMI≥30，占13%），流行率与1975年相比增长近3倍。
“肥胖的根本原因是卡路里的摄入超过消耗，引起能量以脂质的形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。因而寻找新的治疗靶点，尤其是直接靶向脂肪细胞而有效减重的分子尤为迫切。”尹芝南说。
尹芝南长期从事免疫与健康的基础和临床研究。他2013年入职暨南大学以来，以通讯作者发表高水平论文30余篇。其中，在T细胞领域取得一系列开创性成果，并将研究成果成功应用于临床转化，在国际上首次证实人体VT细胞可进行同种异体回输用于治疗晚期癌症，具有良好的安全性和有效性。
此次，尹芝南团队通过构建多种基因工程小鼠，进行高脂饮食诱导的肥胖模型，并结合肥胖人群样本发现，肥胖人群血清中白细胞介素27（IL-27）水平下降；突破了传统观念中白细胞介素IL-27专一性靶向免疫细胞的认知，首次发现IL-27通过直接作用于脂肪细胞，导致白色脂肪细胞棕色化，并激活UCP1介导的“脂肪燃烧”；通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉，从而达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。
“体重增加，从表面上来看是脂肪细胞增大，但根本原因是胰岛素抵抗。”尹芝南解释，团队发现的IL27作用于脂肪细胞燃烧，一方面是减肥，但最主要是改善了胰岛素抵抗。改善了胰岛素抵抗，对治疗肥胖及很多疾病都有很大意义，比如脂肪肝、多囊卵巢综合征等。
尹芝南指出，该项研究突破了对白细胞介素IL-27仅专注于调节免疫系统的传统认知，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物，而IL-27作为体内正常表达的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。不过他也同时强调，从实验室到临床，还有很长的路要走。
“在肥胖过程中是哪个细胞产生IL-27？IL-27在脂肪细胞的相互作用过程中有没有受到其他细胞的作用，有没有受到情绪的影响？这些都是团队接下来要做的基础研究。”尹芝南说。
躺平燃烧卡路里？
传统观点认为，免疫细胞，尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞是IL-27的主要响应细胞，并且脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞。为了探究IL-27通过作用于何种细胞上发挥改善肥胖的作用，尹芝南团队构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。很意外的发现，在T/B细胞（Cd2-Cre Il27raf/f）和巨噬细胞（Lyz2-Cre Il27raf/f）中特异性缺失IL-27Rα都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。这驱使作者猜想，IL-27是否还有其他未被发掘的响应细胞。
为此，尹芝南团队利用IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激；结果发现，IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞来影响产热与肥胖进程。一个大胆的想法在尹芝南脑海产生：IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？
为了验证上述假设，研究人员首先分离了脂肪组织中的脂肪细胞组分，惊喜的发现了上面确实有IL-27Rα的表达；对体外分化的原代脂肪细胞进行免疫荧光染色，也可以观察到IL-27Rα的阳性表达；并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。于是他们又再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Adipoq-Cre Il27raf/f）和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Ucp1-Cre-ERT2 Il27raf/f），这些小鼠也的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。
“我们在动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重并改善胰岛素信号敏感性，初步验证了IL-27作为治疗药物的潜力。”王倩解释，该研究成果的主要优势是IL-27是在本体表达的蛋白，不是人工合成的外源性化合物。
“我们可以在不用限制饮食，不用节食的情况下改善2型糖尿病，燃烧脂肪，减轻体重，从机制上改善胰岛素信号的敏感性。”李德海介绍，IL-27降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病真正的根本原因是改善胰岛素抵抗。
“我们非常期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其在临床应用，研发出RNA相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列的代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。”尹芝南还透露了另一研究方向，“通过IL-27水平变化，预判身体健康状况。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5
