锶离子复合水凝胶对心肌缺血/再灌注损伤的修复作用模式

急性心肌梗死的发生率和致死率在我国呈上升趋势，该病导致大量的心肌细胞死亡，由于心脏的再生能力非常弱，这些死亡的心肌细胞由纤维疤痕替代，进而导致心律失常和心力衰竭。 “尽早给予再灌注治疗，及时恢复冠状动脉血供被认为是临床治疗急性心肌梗死的‘ 首要目标’。”中科院上海营养与健康研究所研究员杨黄恬告诉《中国科学报》，但这又给患者心脏带来“二次伤害”，医学上称为心肌缺血/再灌注损伤。

这种因心肌细胞损伤、减容形成的纤维疤痕，杨黄恬将其形容为“心脏疤痕”，“对心脏的影响是永久性的”。

杨黄恬和中科院上海硅酸盐研究所研究员常江便思考，可否通过促进血管新生、逆转心肌细胞减容，缩小“心脏疤痕”甚至不再有“心脏疤痕”。于是，两个课题组联合攻关，不断研究、反复试验，他们最终找到了解决办法。相关研究成果发表在《科学进展》上。

另辟蹊径

常江告诉《中国科学报》，这一解决办法就是利用缓释活性锶离子的可降解水凝胶，通过改善心肌缺血/再灌注后心肌细胞存活、促进血管新生，恢复损伤心脏心功能和抑制纤维疤痕。

目前临床针对心肌缺血/再灌注损伤缺乏有效的干预手段。“一是没有专门药物；二是仅有的方法疗效有限。”用杨黄恬的话说，这是国际难题。

他们这个解决办法的核心是围绕锶离子展开的，而这一想法有点“另类”。

刚接触锶元素时，学医出身的杨黄恬也是各种“补课”。她发现了一个有趣的故事，古罗马角斗士以勇猛善战而著称于世，但科学家对其骸骨分析发现，以素食为主的角斗士骨骼所含的锶元素非常高。部分古罗马文档记载，角斗士在训练后会喝一种草木灰饮料促进受损骨愈合，这种饮料可能富含锶元素。

现在，锶离子在促进骨再生中具有促进血管生成的作用已成共识。 常江和杨黄恬就在想，既然它可以促进血管生成，是否也能够保护心肌，进而减轻心肌缺血/再灌注损伤？他们检索文献后发现，锶离子在心脏中的作用未见报道。

常江恰恰就是研究组织再生与损伤修复材料、药物缓释材料以及生物材料与细胞相互作用的专家，熟悉锶元素。“锶离子是无机离子，一般不会考虑将其用在心脏上。”

但杨黄恬和常江两个课题组就想既然锶制剂已用于防治骨质疏松，其如对损伤心脏有益，则更容易用于临床，造福心脏病人。于是，他们瞄准锶离子展开科研攻关，并最终得以证明它的另一种作用。也就是说，锶离子可保护心肌减轻心肌缺血/再灌注损伤，这是首次公开报道。

一波三折

科研进展往往不是一帆风顺的，杨黄恬和常江等人都清楚，且早有准备。

最开始，研究团队先进行了锶离子在体外细胞的实验，发现其对血管细胞的确有激活作用，但体外细胞和体内细胞毕竟有所不同。因此，如何让心梗部位细胞能获得持续有效的锶离子刺激是一个挑战。

于是他们商量，可以尝试做个水凝胶，把锶离子固定住并让其慢慢地释放出来，维持一定的浓度。这一设想在常江团队的体外细胞实验中实现了，并进一步在体内得以证实。

杨黄恬向《中国科学报》介绍，他们在小鼠心肌缺血/再灌注（60分钟/20分钟）后注射锶离子复合水凝胶，可显著改善心肌缺血/再灌注一个月后小鼠心功能、减小“心脏疤痕”。“这些心肌修复作用伴随着血管数量增加和血管生成相关因子表达升高、凋亡心肌细胞数量减少、凋亡相关蛋白酶活性以及反映细胞损伤程度的血清乳酸脱氢酶活性降低。”

研究人员进一步分析发现，在注射后一个月小鼠心脏中锶离子水平逐步下降，但在两周内，小鼠心脏中锶离子仍然维持在较高水平，未在肝脏、肾脏、肺器官中积累，主要通过尿液排出，初步验证了锶离子水凝胶治疗的安全性。

值得一提的是，锶离子复合水凝胶在移植两周后可降解。

就这样，研究团队设计和制备出具有可注射性、可降解性、可缓释合适浓度锶离子的复合水凝胶。就像杨黄恬所说，科研就是不断探索、反复试验、逐步推进。

更要注意

急性心肌梗死如不及时打开避塞的血管、恢复血供，重者丧命，轻者留下严重的后遗症。

杨黄恬向《中国科学报》解释道，如果心脏供血的“主干道”有大面积被堵住，不治疗就意味堵塞区域内的心肌细胞走掉了，没“人”再“干活”了。如果是这样，梗死区域周围细胞的“工作量”就会加大，长时间过劳，工作效率就会下降，出现心功能不全或心力衰竭。

但一经恢复血供，又会给心肌细胞带来新的损伤，部分抵消再灌注治疗的效果。因此，患者急需能对抗心肌缺血/再灌注损伤的专门药物。

不可否认，研究团队的这一解决办法距离临床应用还有一定距离。杨黄恬说：“在小动物上的研究发现还需在大动物进行验证，进入临床试验前还需通过系统的安全性评估；如果作为药物进入市场，需要报批，尤其是创制心脏药物要求更苛刻。”

常江表示，科研就是这么一步一步地向前推进，且每走一步都有严格流程。他们的目标是将更安全、更高效的治疗手段应用于临床。

“从锶离子已用于骨损伤治疗来看，其安全性的问题可能好解决些。”杨黄恬说。

杨黄恬更希望从“源头”避免心肌梗死的发生。“心肌梗死病人治疗一年后，约20%左右的病人会发生心力衰竭，危害很大。”她进一步解释道，重度心力衰竭病人活动严重受限，五年生存率仅为50%。

“如果把心脏的冠状动脉比作河道，通过科学合理的饮食、运动、工作方式等，可避免河道的狭窄，或即使有的河道被堵住了，可以通过增加支流的活力，源源不断地为心脏注入新鲜血液。”杨黄恬说。

相关论文信息：https://advances.sciencemag.org/content/7/3/eabe0726