记者11月27日从中南大学湘雅医院获悉，该院神经内科博士潘永诚、教授唐北沙和美国埃默里大学医学院教授金鹏合作，于11月23日在《科学进展》（Science Advances）以论著形式在线发表了关于神经元核内包涵体病（NIID）的原创性研究成果。

该研究构建了国际上首个NIID转基因小鼠模型和来源于NIID患者的人神经祖细胞（hNPCs）模型；解析了异常选择性剪接在NIID发病中的作用。湘雅医院神经内科助理研究员刘琼、博士张凯琳和埃默里大学博士YunheeKang为共同第一作者，潘永诚、金鹏和唐北沙为共同通讯作者，湘雅医院为第一作者兼通讯作者单位。

NIID是一种罕见的神经退行性疾病，临床表现异质性大，病理上以广泛存在于中枢、周围神经系统及外周组织细胞中核内嗜酸性包涵体为主要特征，临床表现包括痴呆、肌无力等，还可见帕金森样症状、小脑共济失调、震颤等运动障碍以及发作性的意识障碍、感觉障碍等症状。

2019年，湘雅医院神经内科教授沈璐、唐北沙和金鹏合作，率先在国际上报道了NIID的致病基因-NOTCH2NLC基因，其GGC重复异常扩展突变（简称GGC重复）与NIID相关；提出了“NOTCH2NLC基因相关疾病”概念，成果发表在《美国人类遗传学》（Am J Hum Genet）上； 2020年，神经内科副教授孙启英、徐倩和研究员郭纪锋、教授唐北沙发现，NOTCH2NLC基因突变与原发性震颤相关，并开展了表型-基因型关联研究，发现GGC重复次数、GGC重复组成与疾病表型的相关性，相关成果发表在《大脑》（Brain）上。此后，湘雅医院神经内科牵头成立中国NIID协同创新联盟，在国内开展了多中心NIID精准诊治。

然而，目前NIID的发病机制尚不明确，精准遗传学模型的欠缺也限制了业界对NIID发病机制的认识。

该项研究中，团队用上述模型，首次报道携带GGC重复的NOTCH2NLC基因通过经典翻译或核糖体框移等方式，翻译产生多聚甘氨酸、多聚丙氨酸和多聚精氨酸等毒性蛋白，形成广泛的核内和核周聚集物，导致严重的神经损伤并引起模型小鼠运动和认知功能障碍等，精准模拟了NIID的病理和临床表型。

团队进一步利用上述模型深入解析了选择性剪接调控因子hnRNPM功能障碍引发NIID的分子机制，为NIID的治疗提供了潜在靶点。

论文审稿人表示，这项研究解决了该领域内一个重大需求，即开发了一种全新的稳定遗传、表达可控、能够精准模拟患者表型的动物模型；作者通过细致的研究工作，从一个全新的视角解析了NIID的发病机制。

除了此次研究成果外，湘雅医院神经内科科研团队还开展了大量相关研究。今年9月，神经内科博士田芸、周璐和唐北沙、沈璐在《英国精神病学杂志》（J Neurol Neurosurg Psychiatry）发表原创性研究成果，报道了国际上最大规模NIID队列的临床和遗传学特征研究，提出了NIID临床分型新学说，将NIID临床分为四种亚型（痴呆型、肌无力型、发作性症状型和运动障碍型），为NIID的临床精准诊治提供了科学依据。

上述系列研究获得了国家自然科学基金委和科技部多个项目的资助。

相关论文信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add6391

https://jnnp.bmj.com/content/93/12/1289

https://doi.org/10.1093/brain/awz372

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30200-9