胶质母细胞瘤（GBM）是最恶性的肿瘤，被称为“癌中之王”。现有临床治疗效果有限，亟需开发新型高效的治疗策略。

近日，中国科学院过程工程研究所（以下简称过程工程所）生化工程国家重点实验室研究员魏炜、马光辉团队与深圳市第二人民医院合作，基于工程化的细胞外囊泡（EVs）发展了“免疫调控-化学动力-乏氧激活”多级联动的治疗新策略，为胶质母细胞瘤的治疗带来了新思路。相关工作发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上。

研究人员相信，通过交叉科学研究提出并发展生物医学前沿新技术，是提高重大疾病治疗效果的重要手段。

胶质母细胞瘤治疗面临血脑屏障、耐药性及复杂肿瘤微环境三大困难。首先，血脑屏障（BBB）的存在阻止了药物进入中枢神经系统，需要发展更有效的药物递送策略。其次，单一化疗药物的使用易导致耐药性的产生，需要联合新的肿瘤杀伤手段。此外，胶质母细胞瘤具有复杂的肿瘤微环境，对其快速生长和向周围组织的浸润起到重要作用，在治疗的过程中不容忽视。

针对上述难题，过程工程所生化工程国家重点实验室基于具有定向趋化能力的巨噬细胞的细胞外囊泡和工程化的设计，提出了“免疫调控-化学动力-乏氧激活”多级联动的治疗新策略，并联合深圳市第二人民医院交叉合作，进行了个体化创新药物制剂的研发。

最新发表的研究中，研究团队首先基于胶质瘤患者的临床样本和小鼠模型进行了免疫组化的研究，发现胶质瘤恶性程度越高，肿瘤组织中浸润的M2型巨噬细胞/M1型巨噬细胞的比例也相应更高，并且这些巨噬细胞大多来源于外周血。

在此基础上，研究团队提出了以M1巨噬细胞的细胞外囊泡（M1EVs）作为载体，一方面可以利用M1巨噬细胞的趋化特性在胶质母细胞瘤部位大量蓄积，另一方面可以通过调控巨噬细胞表型实现胶质母细胞瘤微环境的免疫调控。

同时，研究团队进一步在M1EVs的细胞膜和内腔差异化装载了化学激发分子对（CPPO和Ce6）以及乏氧药物（AQ4N），以此将肿瘤微环境调控、化学激发动力学及肿瘤乏氧治疗合理有序地集成于M1EVs递送系统中。

实验证实，上述仿生剂型（CCA-M1EVs）静脉注射后，M1EVs可以携带上述组分穿过血脑屏障进入胶质母细胞瘤病灶，进而实现多级联动治疗。

研究人员介绍，具体而言，M1EVs调控免疫微环境产生大量过氧化氢，从而激发CPPO和Ce6生成自由基（ROS），同时该反应消耗氧气激活细胞毒性药物AQ4N。借助上述作用的协同，在小鼠原位胶质瘤模型和患者来源的（PDX）模型上显著抑制了疾病的进程，大幅延长了生存期。

过程工程所王晓君博士和副研究员丁辉为该论文的共同第一作者，研究员魏炜研究员、中国工程院院士马光辉和深圳市第二人民医院教授李维平为共同通讯作者。

据了解，十余年来，过程工程所研究团队创制了一系列仿生递送新剂型，利用其体内的天然路径和属性，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病、炎症性疾病的防治，并且部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。

基于M1EVs的仿生剂型构建方案、抗肿瘤机制及PDX疗效（研究团队供图）

论文信息：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00894-3