首次人体碱基编辑试验可有效降低坏胆固醇

 

胆固醇是人们体检中必须关注的一项。其中，低密度脂蛋白（LDL），即坏胆固醇，是导致动脉硬化、心脏病等的关键因素。

在近日举行的一场美国心脏协会会议上，美国生物技术公司Verve Therapeutics报告了一种名为VERVE-101的治疗方法。它可以使肝脏中的PCSK9基因永久性失活。而PCSK9正是调控坏胆固醇的基因。

这是碱基编辑这种基因编辑技术首次开展人体试验并取得了效果，有望控制胆固醇水平。

碱基编辑技术由美国哈佛大学化学生物学家David Liu团队于2018年开发，相较其他基因编辑技术更精确，且不会对DNA双链造成破坏。

Verve Therapeutics报告称，VERVE-101通过一次性注射，可使受试者血液中的LDL含量减少55%。

这些受试者患有杂合子型家族性高胆固醇血症，这是一种可能危及生命的遗传性疾病。患者从出生起LDL的水平就很高。此外，参与者还患有严重的晚期冠状动脉疾病，需要服用最大剂量的降脂片，如他汀类药物。

在试验中，研究人员向收拾着体内注射脂质纳米颗粒。这些颗粒中包裹着两个RNA分子，其中一个是编辑腺嘌呤碱基的信使RNA分子，另一个是识别PCSK9的向导RNA分子。颗粒进入体内被肝细胞吸收后，会进入细胞核。然后，碱基编辑器会改变PCSK9的序列，将腺嘌呤碱基和鸟嘌呤碱基进行替换，从而使PCSK9失活，并阻止肝细胞产生PCSK9蛋白。

在接受VERVE-101治疗前，受试者的平均LDL水平为193 mg/dL。28天后，接受中低剂量VERVE-101治疗的受试者PCSK9水平降低了84%、LDL水平下降了55%。相关指标下降幅度远超传统疗法。

在接受更高剂量VERVE-101治疗的参与者中，LDL水平下降55%的效果持续了6个月。在一项针对猴子的临床前研究中，单剂量治疗后，LDL水平下降的效果持续了2.5年。

“这是一大里程碑——首次证明对人类进行碱基编辑具有临床效果。”美国匹兹堡大学心脏病专家Ritu Thamman说，从临床角度看，它有可能开辟治疗冠状动脉疾病的新方法，用一次性治疗替代每天服用药片。

但该研究也招致了批评，因为这种治疗方法有一些副作用，受试者出现了短暂的发烧、头痛和身体疼痛等流感样症状，以及肝酶的暂时升高，不过受试者在几天内恢复正常。不过，其间出现了两起严重不良事件，其中一例的受试者死亡。这引发了人们对该疗法安全性的担忧，并导致Verve Therapeutics股价暴跌了近40%。

一些研究人员认为，安全问题是罪魁祸首，基因变化的长期影响还未可知，因此基因疗法应优先应用于那些目前无可用治疗方法的疾病。