重度抑郁症是最常见和致残性最高的精神障碍之一，目前治疗手段仍然不足。间充质干细胞（MSC）在改善抑郁焦虑样行为中显示出有益的作用，但机制远未阐明。近日，中山大学中山医学院教授项鹏和副教授张小然团队研究揭示了MSC通过肺迷走传入神经—孤束核—中缝背核神经通路发挥抗抑郁和抗焦虑作用。相关成果发表于Nature Communications。

研究人员构建了慢性束缚应激和反复社交挫败两种小鼠抑郁模型，发现静脉输注的MSC可以明显缓解压力诱导的抑郁焦虑样行为。进一步检测脑组织和外周血清中的炎症因子，发现在MSC输注后并不影响IL-6和TNF-α的表达水平，提示可能存在抗炎作用外的其他机制。应激诱导的抑郁和焦虑样行为通常与多巴胺能系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、血清素能系统等有关，通过脑区筛查，研究人员观察到中枢血清素能系统关键脑区中缝背核5-HT神经元被显著激活，提示该核团可能在MSC抗抑郁作用中扮演了关键角色。

大量研究显示，肺部被丰富的感觉神经纤维支配，这些感觉神经纤维向中枢神经系统传递外周信息。静脉输注的MSC大量分布在肺部，并与感觉神经纤维靠近，MSC是否通过肺感觉神经纤维调控中缝背核5-HT神经元？研究人员利用迷走神经切断术和双向跨突触病毒示踪进一步验证了MSC通过肺迷走-孤束核-中缝背核通路向中枢传递信号，首次揭示了MSC通过肺-脑轴介导中缝背核5-HT神经元激活进而改善小鼠抑郁焦虑样行为的新机制。

进一步研究发现，MSC分泌的脑源性神经营养因子（BDNF）在肺感觉神经纤维的激活中发挥了重要作用，直接雾化吸入递送BDNF的受体激动剂可明显改善压力诱导的小鼠抑郁焦虑样行为，提示靶向肺-脑轴有望成为治疗抑郁症的新策略。

论文共同通讯作者项鹏表示，该研究发现了静脉注射的MSC通过肺迷走-孤束核-中缝背核通路调控中枢5-羟色胺能系统改善小鼠焦虑抑郁样行为的新机制，为探索靶向肺-脑轴的抗抑郁策略提供了新思路。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43150-0