癌症治疗“里程碑”3期试验结果积极，提振行业信心

 

·“如果这些早期数据显示的结果成立，Cretostimogene grenadenorepvec可能成为美国第二个获得监管部门批准的溶瘤病毒疗法，这是一个里程碑，对现在正在进行的几十个其他试验来说是个好兆头。”

溶瘤病毒疗法曾被吹捧为癌症治疗的“里程碑”，但不停地在临床试验中失败。近日，这种非传统癌症疗法在一项小型3期临床试验初步结果中显示出积极的疗效。

当地时间12月5日，美国生物技术公司CG Oncology宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予其溶瘤病毒疗法Cretostimogene grenadenorepvec快速通道指定和突破疗法认定。支持其获得这些批准的一项3期临床试验中期结果显示，Cretostimogene grenadenorepvec使75.5%的患者在任何时候达到完全缓解。

据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网，该疗法已在国内获得临床默示许可。

在《科学》（Science）于当地时间12月5日的报道中，美国路易斯安那州立大学（Louisiana State University）医学中心外科肿瘤学家奥梅德·莫文（Omed Moaven）说，“如果这些早期数据显示的结果成立，Cretostimogene grenadenorepvec可能成为美国第二个获得监管部门批准的溶瘤病毒疗法，这是一个里程碑，对现在正在进行的几十个其他试验来说是个好兆头。它的成功也将证明设计病毒来吸引对肿瘤的免疫攻击，而不仅仅是直接攻击恶性细胞的策略是正确的。”

虽然对溶瘤病毒疗法的探索屡屡折戟，但仍有许多企业正在布局中。

“即使是一项积极的3期结果也足以撼动溶瘤病毒的世界”

Cretostimogene是一种研究性的、膀胱内给药的疗法，用于治疗对卡介苗无反应的高危非肌浸润性膀胱癌（NMIBC）伴或不伴Ta/T1的原位癌患者，正在一项3期临床试验BOND-003中评价有效性和安全性，该试验共纳入116例患者，正在北美和亚太地区进行，研究的主要终点是在任何时间的完全缓解（Complete response，CR），即患者体内检测不到肿瘤，次要终点为反应持续时间（DOR）。

当地时间11月30日，CG Oncology公布了BOND-003的中期试验结果，截至2023年10月5日，研究人员对66名患者进行了至少3个月的随访，75.5%可评估疗效的患者在任何时候都达到了完全缓解，3个月和6个月时的标志性CR率为68.2%和63.6%。

CG Oncology称，Cretostimogene grenadenorepvec作为单药治疗后观察到的不良事件与先前研究中观察到的一致，因为该治疗通常有良好的耐受性。最常见的治疗相关不良事件（AE）包括短暂的1-2级局部泌尿生殖系统症状，没有观察到与Cretostimogene grenadenorepvec相关的3级或更高级别AE，也没有患者因AE而中断治疗。

当地时间12月5日，《科学》（Science）杂志报道称，这项研究的随访期仅6个月，需要FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧的研究。不过莫文表示，即使是一项积极的3期临床试验结果也足以“撼动溶瘤病毒的世界”。

据悉，溶瘤病毒（OV）是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法，使用天然或经过基因修饰的病毒特异性感染和裂解肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。除了直接溶瘤作用外，溶瘤病毒还可诱导免疫原性细胞死亡，促进抗肿瘤免疫等优势，而且其毒性反应很少与其他肿瘤治疗药物重叠，故而具有可耐受的安全性。

对溶瘤病毒的探索始于19世纪末，有关病毒感染的肿瘤患者病情缓解或痊愈的报道陆续出现，溶瘤病毒相关概念由此诞生。20世纪90年代，分子生物学和生物技术的发展使重组病毒基因组改造技术逐渐成熟，使溶瘤病毒疗法取得了显著发展。

起初，科学家们认为溶瘤病毒疗法的进展会很迅速。亚利桑那州立大学（Arizona State University）病毒学家格兰特·麦克法登（Grant McFadden）解释：“这些病毒通常是良性的，如单纯疱疹病毒和腺病毒，它们经常被改造，因而更安全和有效，它们可以在肿瘤细胞中繁殖，但不能在健康细胞中繁殖。”

在动物实验中，大量溶瘤病毒的效果很好，有时治愈率能达到100%。但是经过70多年的临床试验，全球目前只有5款溶瘤病毒产品获批上市，唯一在世界范围获广泛认可并且通过FDA批准的溶瘤病毒是跨国药企安进（AMGN.US）的T-VEC。T-VEC（商品名：Lmlygic）是一种基因修饰的1型单纯疱疹病毒，于2015年获FDA批准，用于治疗复发难治的晚期黑色素瘤。

加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）病毒学家玛丽·希特（Mary Hitt）分析，“起初，每个人都害怕不安全。因此，许多试验使用了弱化的病毒，但这些病毒太弱了，不能起到太大作用。另一个问题是，研究人员不了解溶瘤病毒是如何工作的。”

英国匹兹堡大学（the University of Pittsburgh）免疫学家雷格·德尔戈夫（Greg Delgoffe）说，科学家曾经认为溶瘤病毒是直接杀死肿瘤细胞的“魔法子弹”。但是，通过动物研究和对临床试验患者肿瘤样本的分析，研究人员意识到，这些病毒本身只清除了相对较少的肿瘤细胞。相反，溶瘤病毒刺激免疫系统，引发炎症，吸引像T细胞那样的抗癌战士，有助于打破保护肿瘤的防御系统。

麦克法登说，参与者通常已经经历了几轮可能抑制其免疫系统的治疗，不能产生免疫反应，试验“注定要失败”。

超90项试验进行中或将开始

《科学》报道称，许多公司现在正试图应用这些经验，将溶瘤病毒转化为治疗手段，超过90项临床试验正在进行中或即将开始。

美国布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）神经外科医生E. Antonio Chiocca和他的同事们正在测试一种针对胶质母细胞瘤的工程化HSV1。胶质母细胞瘤是一种神经胶质瘤，患者通常会在不到2年内死亡。Chiocca团队使用一种恢复病毒繁殖所必需的基因的病毒，使它只在胶质母细胞瘤细胞中启动。对41名经手术或其他治疗后肿瘤复发的患者进行的1期临床试验验证了其安全性。这种病毒还允许T细胞侵入肿瘤，进入的T细胞越多，患者存活的时间越长。这项研究于当地时间10月18日在线发表于《自然》（Nature）。

美国希望之城（City of Hope）的免疫学家于建华（Jianhua Yu）和他的同事创造了两种可以缩小动物肿瘤的病毒，可能很快进入1期临床试验。其中一种病毒可以释放一种分子，将免疫细胞吸引到肿瘤附近，另一种病毒提供一种抗体，附着在肿瘤细胞上，让巨噬细胞吞噬。

另一种改善溶瘤病毒的方法是其与其他免疫疗法或化疗、放疗相结合。在今年6月报道的一项1期临床试验中，丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）的内科肿瘤学家安·西尔克（Ann Silk）和她的团队给患有黑色素瘤的患者服用检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和柯萨奇病毒（Coxsackievirus），后者通常会在儿童中引起轻微的呼吸道症状，约47%的患者肿瘤缩小，而单独使用帕博利珠单抗的试验中，这一比例为42%。

加拿大生物技术公司Oncolytics成功地在乳腺癌和胰腺癌患者中进行了两项呼肠孤病毒（Reovirus）试验，结合各种类型的化疗和检查点抑制剂。该公司希望最快于2024年开始针对这两种癌症类型的病毒的3期试验。

2022年的一项2期研究显示，CG Oncology的病毒与帕博利珠单抗联合使用同样表现良好。治疗一年后，68%的膀胱癌患者肿瘤仍未复发，而单独使用帕博利珠单抗通常只能消除大约20%的患者的肿瘤。

于建华说，许多失败的临床试验使研究人员感到沮丧，但也使科学家和监管机构相信溶瘤病毒是安全的，这是值得的。现在，他和其他科学家希望展示溶瘤病毒的有效性。

参考资料：

1.https://www.science.org/content/article/tumor-killing-viruses-score-rare-success-late-stage-trial

2. https://mp.weixin.qq.com/s/uY6zfUR-zITzH4755sc3pg

3. https://cgoncology.com/cretostimogene-grenadenorepvec-monotherapy-first-results-show-75-7-complete-response-rate-at-any-time-in-patients-with-highrisk-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer/

4. https://cgoncology.com/cg-oncology-receives-both-fda-fast-track-and-breakthrough-therapy-designation-for-cretostimogene-grenadenorepvec-in-high-risk-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer/

5. https://mp.weixin.qq.com/s/ZZTmd_cB3VfiqfxMJeiFDw

（原标题：定向杀死癌症的溶瘤病毒疗法3期试验结果积极，提振行业信心）