他们搭建“点击化学”砌块库，探索新药研发“捷径”

 

在上海交通大学转化医学院研究院教授董佳家办公室里，两面相对的墙上各挂着一张化合物表：一张表是全球年销售额排名前200名的畅销药物，一度火爆全网的“新冠特效药”帕洛维名列其中，年销售额高达189亿美元；另一张表是全球处方数量排名前200名的化合药物，耳熟能详的二甲双胍排第七，这种目前被广泛用于2型糖尿病患者的药品，一粒药核算下来只要约0.1元。

“四年前，诺贝尔化学奖得主巴里·夏普利斯向中国科学界提过一个问题：‘未来20年，中国能否成为向世界提供平价药品的主要国家？’我希望这个答案是肯定的。”眼下，董佳家的一项重要科研工作，就是搭建一个开放型的“点击化学”砌块库。按照他的设想，要为新药的合成和筛选提供一个开放的公共平台，由此探索一条新药创制的中国之路。

“打个极端的比喻，未来，或许人人都可以做‘药神’。”董佳家说。

做工具的人要和用工具的人在一起才能创新

在受聘上海交大之前，董佳家有一段研究“前史”。从中科院上海有机所博士毕业后，他先后在制药企业、科研机构工作过，随后在有机所从事合成化学研究。

“你可以把我的工作想象成是做工具的，锤子或者什么都行。”和董佳家聊他的科研项目，绕不过一个关键词——合成化学。

合成化学可说是一门中心学科。所谓中心学科，就是它可以和其他学科结合起来发挥作用，合成化学家为其他学科的科学家提供研究所需要的物质。比如与生物医药学科结合，为新药研发合成新化合物；与材料学科结合，合成新的高分子材料，等等。

有机合成化学学科由美国知名合成化学家伍德沃德和他的追随者在上世纪60年代重塑成型。当时，伍德沃德以超乎寻常的精巧技术，合成了胆甾醇、皮质酮、马钱子碱、利血平、叶绿素等多种复杂有机化合物，并在有机合成化学实验和理论上，取得划时代成果，从而使有机合成化学成为一门独立的学科。更重要的是，伍德沃德的合成理念与“二战”后美国的合成制药工业共同进化，直接塑型了现代合成制药工业的基本思路。

经过几十年发展，尽管大量新的物质被合成化学家们所合成，学科的发展也高度成熟，但其他相关的一级学科逐渐对合成科学提出了不一样的、更高的要求。化学家们也越来越认识到，合成化学的使命并不仅仅是合成新的、结构新颖的化合物，真正关键的科学问题恰恰是如何更加高效地通过合成实现新的分子功能。正是在这样的时代背景下，去中心化的、“大众化”的点击化学应运而生。 

董佳家在有机所博士毕业后，曾作为高级科学家加入白鹭医药有限公司（上海），进行新药研发工作。因在新药研发项目上的突出表现，他于2009年被推荐到美国斯克里普斯研究所的著名有机化学家巴里·夏普利斯教授实验室从事博士后研究。

正是在那里，他花了六年多时间，经历无数次失败，发现了六价硫氟交换反应和高分子量聚硫酸酯的合成方法，并以第一作者身份发表了第二代点击化学理念奠基性论文。

回国独立开展研究工作后，在六价硫氟交换反应的基础上，他又发现了第三个完美的点击化学过程：一种安全合成氟磺酰基叠氮的方法及其在叠氮化合物高通量合成上的应用。由此，他也解决了第一代点击化学中最关键的瓶颈问题。

“第一代点击化学的铜催化叠氮—炔环化反应虽然在生物医药等领域有了大量应用，但是商业可得的叠氮砌块只有100多个，而且很不稳定。引入六价硫氟交换反应，可以高通量、变革性地提升叠氮砌块数量。这也意味着，药物化学家们将有望更廉价、安全、环保绿色地定制以万计数的全新化合物。要知道，这在以前是无法想象的，完全有可能在生命科学中派上大用途。”董佳家解释说。

斯克里普斯研究所是美国最大的生物医药研究机构之一，也是知名的临床研究机构。正是在那里，董佳家感受到了有机合成化学和生物医药交叉结合的魅力。他直言：“如果说有机合成化学是工具，那么生命科学就是用户，只有与用户的紧密互动才可以让工具不断简化、升级FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧功能。这样，人人都可以和我一起用这个工具不断创新。”

新药研发，中国不能照搬美国模式

因为在科研机构和制药企业研究工作的经历，董佳家对新药研发之路逐渐有了自己的想法。在他看来，美国新药研发的模式注定不能用于中国，“如果没有自己的新药研发路径，中国的生物医药发展很可能难以持续”。

众所周知，新药研发是成本极高的试错科学，一个合成药物的成功可带来数百亿美元甚至数千亿美元的收益，但此前的研发不仅漫长而且成功率极低，更不用说昂贵的三期临床实验，成本少则几亿美元，多则十多亿美元；即使完成了三期临床试验，成功的概率仍然只有大约50%。

在美国，医保体系的庞大资金和制药巨头共同为垄断全球新药提供了资金保障，换言之，美国不仅是新药最大的研发国家，也是新药最大的市场，这两者其实相辅相成。关于这一点，一个最简单的佐证就是，全世界几乎所有的风投在选投新药企业时，最关注的就是潜在新药未来能否在美国上市，甚至全世界的新药研发创新企业，几乎都会在所研发药物有点眉目时选择卖给美国的大药企。“如果我们还按照美国新药研发的老路去做新药创制，很难追赶，更不用说超越。”董佳家说。

夏普利斯于1999年开创的点击化学，使得分子合成有了快速可靠的方法，这为生物医药研发开辟了一条可能的捷径。夏普利斯完成的铜催化叠氮—炔烃环加成反应，被称为“中学生都能做的化学反应实验”，目前已被广泛用于几乎所有的物质科学、生命科学领域，他也因此获得2022年诺贝尔化学奖。

“点击化学启发了我，这种‘去中心化’的创新思路很可能就是未来中国新药研发的一条可行之路。”董佳家说，这也是2019年世界顶尖科学家论坛的“诺奖问中国”环节中，夏普利斯向中国科学界提出“未来20年，中国能否成为向世界提供平价药品的主要国家”的原因。

未来让人人都能做“药神”

不过，要走一条新药研发的创新之路，谈何容易。且不说基础研究和产业的融合本来就困难重重，要在基础学科领域实现创新，尤其是做出颠覆性创新，就更难了。

即便是夏普利斯这样的诺贝尔奖获得者也不能例外。“点击化学的出现，使得合成新的功能分子变得很容易。这既是对合成化学这一学科的极大发展，也可以说是对这一学科的变革性创新。”董佳家告诉记者。

其实，学界一度有一种说法，认为“夏普利斯一定是疯了，才会提出这样的想法”。传统的（伍德沃德学派的）有机合成化学更青睐不同分子砌块间的碳—碳键合成连接，因为碳—碳键对生命而言至关重要。而夏普利斯2001年之所以首获诺贝尔奖，就是因为他在该领域最重要的手性催化氧化反应方面作出了巨大贡献。

而点击化学则完全放弃了传统合成路径，强调以碳—杂原子键（C-X-C）而非碳—碳键为合成基础。也正因此，当夏普利斯在欧洲发表关于点击化学的学术报告时，被台下同行当面批评这个设想一文不值，点击化学的奠基论文在审稿期间也被三位评审一致拒稿，且拒稿信比他的论文还长！直到2022年，夏普利斯因为点击化学二获诺贝尔奖，点击化学才算是迎来了真正意义上的春天。

董佳家回国后，带领团队发现了第三个点击反应，将叠氮砌块的数量推进至5000个以上。在上海交大和世界顶尖科学家协会的支持下，他们以这个技术为基础，创立了新型的连续使用两步的点击反应，可以按需高效构建化合物的“模块化的点击化合物库”。

简单来说，化合物库相当于新药的军火库和零件库，原本只有财大气粗的大药企才可能建。著名制药企业默克制药公司花费天价构建的化合物库有600万个化合物，每年单管理费就要数亿美元。但现在，通过点击化学砌块库，就可以机动地、随时快速合成大量的新化合物——相比传统的化合物库，成本几乎可以忽略不计！

董佳家告诉记者，这实际上意味着，大公司在源头上对于化学空间的垄断和统治地位将可能被打破。未来，小公司只需付出低成本，就能高效地获得巨大的化学空间了。更直白地说，点击化学有可能实现更加“大众化”的制药流程，也许未来人人都可以筛选新药，人人都可能是“药神”。

目前，董佳家团队在上海交大和世界顶尖科学家协会的大力支持下，以“模块化的点击化合物库”技术为基础，在上海注册成立了“迪普深合生物科技有限公司”。

“我们希望利用自己的技术为中国独立自主的新药研发创新贡献一些力量。”董佳家介绍，目前团队已为国内外数十个研究机构和课题组提供了数十万计的全新合成化合物库，其中，与斯克里普斯研究所合作研发的抗耐药肺结核杆菌的一个实体小分子药物今年将进入一期临床实验；团队与上科大、上海中医药大学、瑞金医院等合作研发的一些药物也已在快速推进之中。

（原题：为中国新药研发找一条可能的“捷径”）