中国科学院上海营养与健康研究所研究员乐颖影团队揭示了肝脏甘油激酶在脂代谢稳态维持中的作用，及其在非酒精性脂肪肝（NAFL）发生过程中的作用及其促进肝细胞脂合成的分子机制，为非酒精性脂肪肝的防治提供了新靶标。10月18日，相关研究发表于《先进科学》。

NAFL是2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱疾病的风险因子，并可发展为非酒精性脂肪肝炎、肝硬化甚至肝细胞癌，肝脏脂肪酸从头合成和甘油三酯（TG）合成增加是NAFL患者肝脏脂质累积的重要原因。甘油激酶（GK）可通过催化甘油生成3-磷酸甘油参与TG合成，但是否参与NAFL的发生未见报道。

调控脂合成的转录因子固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达升高是NAFL患者肝脏脂合成增加的重要因素，但其升高机制尚不清楚。

研究团队发现，在高脂饮食（HFD）诱导的NAFL模型小鼠中，肝脏Gk表达升高，且与肝脏TG含量、血清TG水平呈正相关；肝脏Srebp-1c的表达显著增加，并与Gk表达升高呈正相关。当NAFL小鼠敲减肝脏Gk后，肝脏Srebp-1c及其下游的脂肪酸合成和TG合成相关酶、TG合成相关酶Dgat1/2的表达都显著降低，肝脏脂质累积和肝损伤显著减轻，血清甘油水平升高、TG水平显著降低。这些结果提示在HFD诱导的脂肪肝，GK通过促进甘油代谢、上调Srebp-1c和Dgat1/2表达而导致肝脂质累积。

进一步在小鼠和培养的肝细胞研究证实，GK表达升高通过上调SREBP-1c的表达而促进脂合成相关酶表达，使脂肪酸从头合成和TG合成增加，最终导致肝细胞脂质累积。此外，发现在HFD诱导的NAFL过程中，血液胆固醇和脂肪酸升高是引起肝脏GK表达升高的重要因素。在高脂和高蔗糖饮食诱导的NAFL模型小鼠以及遗传性NAFL模型小鼠中，也发现肝脏Gk和Srebp-1c的表达显著增加，两者升高呈正相关，提示Gk表达升高及其对SREBP-1c表达的调控可能在非酒精性脂肪肝普遍存在。

研究人员深入探讨了小鼠GK调控Srebp-1c表达的分子机制，发现GK可直接与Srebp-1c基因的启动子区域结合，促进Srebp-1c基因转录，也可与SREBP-1c蛋白结合，促进SREBP-1c对自身基因转录的正反馈调控。值得一提的是，GK与SREBP-1c的结合部位不局限于GK的某一区域，GK对SREBP-1c基因的转录调控不依赖酶活性。此外，还发现在生理状态下，GK通过调控甘油代谢，在TG合成及脂稳态维持中发挥重要作用，其作用不依赖于对SREBP-1c基因表达的调控。

高脂饮食导致脂肪肝的过程中GK促进肝细胞脂质累积的模式图。图片来源于《先进科学》

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202401311