类器官-时空联用技术助力精准医疗和药物开发

 

“类器官”是一种类似于真实器官的组织结构，由人体细胞、成体干细胞或多能干细胞经过体外三维培养形成的组织类似物，能够模拟真实器官的部分或全部功能。在现代生物医学研究中，“类器官”正逐渐成为疾病研究、药物开发以及再生医学的关键工具。

目前，类器官主要采用传统的切片方式获取表征样本，由于单个类器官体积小导致切面细胞数过少，存在严重的信息丢失现象，无法满足现有类器官的精细表征需求。

11月8日，深圳华大生命科学研究院（以下简称华大）、清华大学深圳国际研究生院及深圳市西格诺生物科技有限公司开展合作研究，在《美国国家科学院院刊》上发表最新研究。

合作团队开发了一种类器官的新型表征方式，以机械压片为前处理方案，利用华大自主研发的时空组学技术，成功构建了首个类器官-时空联用技术（LOSRT），从时间和空间等维度精确、稳定、快速表征类器官，为类器官研究领域带来了新突破。

团队通过类器官微球打印机，实现了不同癌种体外准确、快速、高通量的建模，完成了液滴工程化类器官的制造，这个过程将细胞活动定义在纳升至亚微升空间，并显著缩短了肿瘤类器官建模的时间。

进一步地，清华大学深圳国际研究生院团队通过自研的恒压装置对液滴工程化类器官进行层压处理，并利用华大时空组学技术对层压后的类器官进行空间转录组分析。以上工作流共同构成了LOSRT，即类器官-时空联用技术。

清华大学深圳国际研究生院副教授马少华表示：“时空组学技术是活体细胞和组织生物信息深层挖掘的高效技术，但人源类器官因体积小和细胞稀疏，与时空组技术较难融合。类器官层压法为类器官和时空组学两个重要技术的互补联用提供了可行方案。未来，进一步融合类器官和时空组技术优势，有望改变当前药物研发的模式，创造出AI+制药的新路径。”

在该研究中，团队将LOSRT技术应用在了小鼠的肺和肝类器官中，成功构建了类器官单细胞分辨率的空间转录组图谱。他们不仅除了成功捕捉到肺类器官中活细胞和死细胞的对比图像，还获取了层压肺类器官的ssDNA成像结果，并通过时空组学技术解析出了细胞类型注释和分类。

此外，研究团队还验证了肺泡II型细胞和巨噬细胞的空间分布的空间表达模式，证实了LOSRT技术在单细胞水平上解析细胞类型的准确性。

该研究展示的三组重复鼠肺类器官的空间转录组数据，进一步表明LOSRT技术在解析类器官细胞组成和分布模式方面的强大能力，以及在不同实验条件下保持结果一致性的可重复性。

通过空间近邻分析，团队还揭示了细胞间的相互作用和通讯模式，为类器官研究提供了重要的定量指标。这些发现对于推动类器官技术在精准医疗和药物开发中的应用具有重要意义。

相关论文信息：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2408939121