中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员朱强/罗爽团队与南宁师范大学副教授黄俊团队合作，通过密度泛函理论（DFT）辅助，实现了钯催化吲哚芳基异腈的C-H亚胺基环化反应，对映选择性地合成了多种稠环吲哚骨架的阻转异构体。近日，相关成果发表于《美国化学会-催化》（ACS Catalysis）。

“阻转异构体”是指由于空间位阻或电子效应导致的单键旋转受阻的构象，表现出与其他立体生成元素相似的对映体特征。轴手性双（杂）芳基作为一种重要的阻转异构体，广泛存在于生物活性化合物中，并在不对称催化和功能材料领域具有重要应用。

近年来，不对称合成双（杂）芳基阻转异构体方面取得了显著进展。在各种策略中，借助过渡金属催化的芳基C-H键直接官能化，已被认为是将自由旋转的双（杂）芳基转化为旋转受限阻转异构体的有效手段。然而，前手性双（杂）芳基通常需要导向基团，这在一定程度上限制了那些能提供空间位阻的取代基的多样性。

研究团队在实验前首先利用DFT计算来解决芳基异腈手性控制相关的问题。核心问题在于中间体的异构化速率与还原消除速率接近，导致产物缺乏立体选择性。解决问题的关键，是扩大差向异构化与还原消除之间的速率差异，使中间体在还原消除过程中表现出显著的立体选择性。研究结果表明，当取代基为OTMS时，产物的立体选择性能得到有效控制。由于底物种类繁多以及合成过程复杂，DFT的提前预测显著提高了整体效率并减少了实验工作量。

该研究在国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的资助下，发展了对映选择性地合成多种稠环吲哚骨架的阻转异构体的新方法。包括C-C和C-N手性轴的异构体均能有效合成。更重要的是证明了DFT计算在辅助不对称反应设计和提升对映选择性方面的可靠性，为未来化学合成领域相关研究提供了新的思路和方法。

相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acscatal.4c06720