中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员张天宇团队和桂林医学院讲师张妞妞团队合作，首次证实含噻吩并吡啶酮骨架的化合物具有显著的体内抗结核活性。相关成果8月31日在线发表于《欧洲药物化学》（European Journal of Medicinal Chemistry）。

利用急性UAlMtb感染小鼠模型评估化合物6c和6i的体内抗分枝杆菌活性结果。研究团队供图

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自2014年至今，结核病一直是世界第一大单一感染源致死病因（新冠除外），而我国结核病患者占全球7.4%，是结核病例前三多的国家。目前，治疗敏感结核病仍依赖50至60前的老药，即联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。近60年，仅有贝达喹啉，德拉马尼和普瑞马尼三种新药获批用于耐药结核病的治疗。因此，亟需开发具有新结构和新作用机制的化合物用于结核病尤其是耐药结核病的治疗。

InhA酶参与Mtb细胞壁的重要组分分枝菌酸的合成，是一线药物异烟肼的靶标，也是抗结核药物研发的重要靶标。根据抑制剂与InhA酶作用机制的不同，可分为直接抑制剂和间接抑制剂两种。间接抑制剂如一线抗结核药物异烟肼、二线药物乙硫异烟胺和丙硫异烟胺，但耐药突变率高，耐药问题也接踵而至。而目前，还没有上市甚至没有处于临床研究阶段的InhA酶直接抑制剂。因此，亟需研发直接靶向InhA酶的抑制剂用于克服异烟肼导致的耐药以及降低毒性。

该研究结合骨架跃迁和传统药物设计手段，得到具有噻吩并吡啶酮骨架的化合物。通过构效关系研究，得到体外抗结核分枝杆菌（Mtb）活性较优的化合物6c和6i。此外，它们对普通细菌如金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，真菌如隐球菌和白色念珠菌均无明显抑制活性，对Mtb表现出较强的选择抑制作用。同时评价了化合物6c和6i对急性自主发光Mtb（UAlMtb）感染小鼠模型的抑制作用。

该研究从基因学和酶学水平探索了该类结构的作用靶标。研究证实，代表性化合物6c对UAlMtb、巨噬细胞内UAlMtb和UAlMtb感染的小鼠均显示出较强的抗菌活性，遗传学和酶学实验证明，化合物6c为InhA酶的直接抑制剂。该系列化合物具有进入临床研究的潜力。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116806