何菁、宋子怡：2024年风湿免疫领域哪些研究值得关注

 

2024年，风湿免疫病领域从基础研究到临床治疗，尤其是在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）等疾病方面，都取得了重大突破。本文总结2024年风湿免疫病领域的最新研究成果，这些成果不仅为临床治疗提供了新的选择，也为患者开辟了更长远的治疗前景，推动风湿免疫病领域向更高效、更精确的方向发展。

类风湿关节炎

在RA研究领域，药物减量和停用策略备受关注。发表在The Lancet杂志上的一项研究显示，对处于持续缓解期的RA患者，减半或停用抗风湿性药物（DMARDs）会增加复发风险，但仍有相当一部分患者可实现无药缓解。与此相应，荷兰的早期RA队列研究显示，未使用生物制剂的RA患者更易达到无药缓解。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1016/S2665-9913(24)00021-3.

https://doi.org/ 10.1016/S2665-9913(24)00234-0.

在早期干预方面，荷兰的一项研究纳入有关节痛和亚临床炎症且有患RA风险的ACPA阳性及ACPA阴性成人患者。结果显示，高风险组经甲氨蝶呤治疗后关节炎发生率降低，症状改善。另一项APIPPRA研究也表明，阿巴西普能降低RA高危人群的疾病进展风险，改善炎症和生活质量，强调早期干预的重要性。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1016/S2665-9913(24)00196-6.

https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(23)02649-1.

此外，RA致病机制研究方面也取得了新进展。研究发现RA患者肠道噬菌体异常，可能引发自身免疫反应，并且色氨酸代谢改变与RA炎症相关。相关研究发表于Ann Rheum Dis和JCI Insight。此外，研究团队探索了瓜氨酸化抗原疫苗疗法的应用，发现TRPV2离子通道在B细胞激活中的关键作用，相关论文分别发表在Sci Bull和JEM。同时，他们揭示了Anti-CSP明显促进RA的发生发展，这为RA新型生物标志物和治疗靶点的发现提供了依据。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1136/ard-2024-225564.

https://doi.org/ 10.1136/ard-2024-226067.

https://doi.org/ 10.1016/j.scib.2024.02.042.

https://doi.org/ 10.1126/sciadv.adr8078.

https://doi.org/ 10.1084/jem.20221042.

https://doi.org/ 10.1172/jci.insight.175916.

在新药方面，Proximod和Olokizumab在早期临床试验中表现良好。生物类似药BAT1806/BIIB800在甲氨蝶呤应答不足的RA患者中，与托珠单抗效果相当。IL-6抑制剂在高疾病活动度的RA患者，尤其是肾病患者中，展现出了疗效及高维持率。艾玛昔替尼的安全性与其他JAK抑制剂相似，可能为传统DMARDs应答不足的RA患者提供新选择。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1016/S2665-9913(24)00199-1.

https://doi.org/ 10.1136/ard-2023-225473.

https://doi.org/ 10.1016/S2665-9913(23)00237-0.

https://doi.org/ 10.1136/ard-2024-225914.

https://doi.org/ 10.1136/ard-2024-226385.

系统性红斑狼疮

2024年，关于SLE的研究继续取得突破。据JAMA报道，SLE影响全球约340万人，其中300万为女性。此外，全球每年新增的SLE确诊患者数量约为40万，因此，SLE患者的管理和早期治疗至关重要。

最新研究发现，SLE低疾病活动度（LLDAS）的达成与疾病发作减少、累积损害减少、口服糖皮质激素（GC）减量以及死亡率降低密切相关。最近更新的EULAR指南建议，激素的目标剂量应≤5mg/d，并在可能的情况下停药。最新发表于Ann Rheum Dis上的一项多中心、开放标签、非劣效性设计的随机对照试验证实了对于持续临床无活动的SLE患者，GC停用是可行的，而羟氯喹（HCQ）维持治疗在GC停用后能起到保护作用。

在SLE的新药研究方面，首个人源化CD40L单抗Dapirolizumab pegol的Ⅲ期临床试验结果显示，Dapirolizumab pegol治疗后SLE患者的BICLA指数显著改善，疾病活动度明显下降，且耐受性良好。

TULIP-LTE试验发现，IFN受体拮抗剂Anifrolumab能够显著降低SLE患者的器官损伤，并且在治疗过程中有较高的LLDAS+GC≤5mg/d应答率，已被EULAR指南推荐为非肾脏受累SLE患者的二线、中重度一线治疗方案，发表于Ann Rheum Dis。

另有研究在真实世界中识别了Ld-IL2治疗SLE成功的预测因素，强调了个性化治疗方法的必要性。

此外，Cenerimod作为一种口服S1P1受体调节剂，也在Ⅱ期临床研究中表现出良好的耐受性和显著疗效。另一项针对巴瑞替尼的研究显示，该药物能够显著改善SLE患者的反应指数（SRI-4），进一步验证了其在SLE治疗中的潜力。

为了在SLE患者中探索疫苗引发的免疫应答，研究团队通过单细胞多组学分析揭示了接种灭活疫苗在SLE患者中的表观基因学和免疫学作用，为疫苗在免疫疾病中的应用提供了重要数据支持。此外，芦可替尼作为成人发病型巨噬细胞活化综合征的拯救疗法，为合并巨噬细胞活化综合征的SLE及其他自身免疫病患者治疗提供了新选择，相关研究发表于Ann Rheum Dis。

CAR-T细胞疗法在SLE治疗中取得显著进展。北京协和医院将CD19 CAR-T细胞疗法成功应用于SLE合并免疫性血小板减少症（ITP）。上海长征医院团队的通用型CAR-T疗法也有显著的临床疗效。中山市人民医院团队的BCMA-CD19双靶向CAR-T疗法在Ann Rheum Dis上报道，能在3个月内显著减轻SLE症状并重建体液免疫。

华中科技大学附属协和医院团队的CD19靶向CAR-T疗法也显示出改善SLE患者症状的潜力。此外，新型靶向治疗如CD19的CAR-NK细胞疗法和A-319双靶向抗体也在国际会议中展示了其前景。针对靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，在Journal of Hematology & Oncology刊登的65.4个月随访结果表明其在治疗既往多线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者时可实现长期缓解和生存。尽管CAR-T疗法在SLE治疗中展现出潜力，仍需FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧临床试验和长期随访数据来进一步验证其安全性与疗效。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1136/ard-2024-225826

https://doi.org/10.1136/ard-2024-226433

https://doi.org/10.1056/NEJMc2403743

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.027

https://doi.org/10.1136/ard-2024-225785

干燥综合征

SS领域在2024年取得了多项重要研究进展。治疗领域，CD40配体拮抗剂Dazodalibep的Ⅱ期临床试验显示，该药物显著降低ESSDAI评分，改善系统性炎症和患者口腔干燥症状，为靶向治疗提供了新的选择。选择性BTK抑制剂Remibrutinib通过抑制B细胞信号通路，显著减少炎症反应并改善生活质量。BAFF-R单克隆抗体Ianalumab的52周研究表明，该药物显著降低了患者的ESSDAI评分，并改善腺体功能。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1038/s41591-024-03009-3

https://doi.org/ 10.1136/ard-2023-224691

https://doi.org/ 10.1002/art.43059

在生物标志物研究方面，一项针对TRAiCTISS试验样本的研究发现了几种与B细胞靶向治疗响应相关的血清及组织标志物，为个体化精准治疗奠定了基础。针对抗SSA抗体阴性患者的新型自身抗体研究也获得了新的发现，能够帮助识别特殊患者群体并预测实验室唇腺病理异常，为pSS的诊断提供了更有价值的工具。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1136/ard-2022-223105

https://doi.org/ 10.1002/art.42772

在Ld-IL2治疗干燥综合征的全身性作用机制方面，研究发现Ld-IL2治疗后患者的血清代谢物发生了显著变化，富集分析表明主要影响了与抗炎和氧化应激调节相关的通路。其中，异亮氨酸可作为预测Ld-IL2治疗反应的生物标志物，为个体化治疗提供依据。进一步分析发现，代谢物水平的变化与免疫细胞亚群的变化显著相关，特别是Tregs，提示Ld-IL2可能通过调节代谢来增强免疫耐受。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1007/s10067-024-07165-2

此外，在病理机制研究中，国内研究团队发现的GITRL-mTORC1-

GM-CSF正反馈环被证明在pSS患者的Th17致病性反应中起关键作用，相关论文发表于A & R。这一发现首次揭示了该通路在干燥综合征中驱动免疫病理的作用机制，为开发新的靶向治疗手段提供了重要线索，也充分体现了团队在机制研究领域的创新能力。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1002/art.42859

其他风湿病

在其他风湿病领域，2024年发布了多项重要指南和研究成果，推动了临床诊断与治疗的新方向。

ACR与EULAR更新了SSc治疗建议，包括关键纤维化表现第一套综合和生物靶向疗法。Lancet Rheumatology发表了sJIA的长期随访研究。

基因组学方面，Nature杂志报道了染色体21q22基因间单倍型与克罗恩病、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎和大动脉炎密切相关，其中ETS2基因异常表达会显著改变巨噬细胞功能；Science Translational Medicine中一项研究表明在散发性包涵体肌炎患者和肌肉特异性TDP-43聚集小鼠模型中存在具有成核能力的TDP-43，其成核活性在小鼠模型中呈现特定变化且与TDP-43聚集物负担负相关，为疾病研究提供新方向。Ann Rheum Dis报道血管平滑肌细胞（VSMCs）衰老和血管炎症是大动脉炎（TAK）特征，揭示特发性炎症性肌病（IIMs）肌肉组织内含子保留谱特征，及PKR在皮肌炎中的作用。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1126/scitranslmed.adp5730

https://doi.org/ 10.1038/s41586-024-07501-1

此外，Ann Rheum Dis报道了VSMCs的衰老和血管炎症是TAK的特征。血管IL-6-线粒体STAT3-MFN2信号通路是促进VSMCs衰老的重要因素。研究揭示了IIMs不同亚型肌肉组织中内含子保留谱的特征，并研究了它们对蛋白质的影响及其与临床特征的相关性。北京大学人民医院团队一项研究揭示了抗磷脂综合征患者CD226/TIGIT表达的改变与NK表型相关，并受到IL-4/JAK通路的影响，为抗磷脂综合征的免疫治疗提供了新的分子靶点。

国内一项研究确定了三种不同的抗合成酶综合征（ASS）分型，发表于Ann Rheum Dis。研究团队开发了一种新型的IgG4相关唾液腺炎（IgG4-RS）患者半定量超声评分系统, 具有良好的诊断性能。

发表在Nature Communications的研究发现TNF抑制剂通过作用于甲羟戊酸代谢物/TRPM2/钙信号轴影响中性粒细胞减轻白塞病血管炎，提供了新理论依据。Ann Rheum Dis报道了Guselkumab治疗难治性黏膜皮肤和关节白塞病可缓解部分患者症状且有激素和DMARD节约效应。

同样在Ann Rheum Dis上发表的一项研究表明英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗传统免疫抑制剂难治性白塞病均有效，阿达木单抗缓解时间稍优，为临床用药提供新思路。Lancet Rheumatology显示阿达木单抗联合糖皮质激素治疗白塞病优势，维持IMs优于停用GC+IMs预防IgG4-RD复发。基于MSC的仿生脂质体为RA治疗提供新视角，CR报告托珠单抗对中国sJIA患者52周疗效和安全性，而Cell研究显示异体CAR-T细胞治疗难治性自身免疫疾病潜力。

相关论文信息：

https://doi.org/ 10.1136/ard-2024-225913

https://doi.org/ 10.1038/s41467-024-53528-3

https://doi.org/ 10.1136/ard-2024-226113

（作者单位：北京大学人民医院风湿免疫科）