质子泵抑制剂（PPI）的应用使许多酸相关疾病患者摆脱疾病的困扰。但是，丹麦学者刚发表的一项研究显示，健康受试者在停用2个月疗程的PPI治疗后，有高达44%的受试者出现至少1次酸相关症状，而在安慰剂组，该比例仅为15%。该研究结果提示我们思考——PPI与酸相关疾病：治病亦致病？
停用PPI后出现胃灼热
7月份出版的美国《胃肠病学》（Gastroenterology 2009，137(1): 80）杂志发表了丹麦哥本哈根大学赖默（Reimer）等的一项随机双盲安慰剂对照研究。该研究显示，健康受试者在8周埃索美拉唑治疗停药后的4周内，可出现胃灼热等酸相关症状。
该项研究纳入120名健康志愿者。受试者被随机分为安慰剂组（安慰剂治疗12周）和PPI组[服用埃索美拉唑（40 mg/d）8周，再服用安慰剂4周]，并每周填写1次胃肠道症状评分（GSRS）表。
结果显示，两组受试者基线GSRS评分相似。在第10周、第11周和第12周，PPI组受试者的酸相关症状评分均显著高于安慰剂组，分别为（1.4±1.4）对（1.2±0.9）（P=0.023）、（1.4±1.4）对（1.2±0.9）（P=0.009）和（1.3±1.2）对（1.0±0.3）（P<0.001）。
PPI组和安慰剂组在9～12周期间报告至少出现1次酸相关症状的受试者比例分别为44%和15%。第10周、第11周和第12周，PPI组报告有消化不良、胃灼热或反酸的受试者比例分别为22%、59%和21%，安慰剂组分别为7%、5%和2%，两组差异显著。
临床症状源自反跳性酸分泌增加
赖默的研究还显示，接受PPI治疗者血胃泌素水平升高。在第4周和第8周，PPI组血胃泌素水平显著高于安慰剂组，第12周回落至基线水平。PPI组受试者胃泌素水平，在第8周时，与GSRS中胃灼热、反酸及消化不良方面的联合评分显著相关，在第10周时，与GSRS反流症状量表评分相关。
在第8～12周，PPI组受试者血循环中嗜铬蛋白A（CgA）水平显著高于安慰剂组，提示肠嗜铬样（ECL）细胞处于过度分泌状态或存在增生。以上改变将导致胃内酸分泌增加。
该项研究首次证实，8周的PPI强效治疗可使相当比例的健康受试者在停药后出现酸相关症状，这种症状与反跳性酸分泌增加有关。
对PPI应用范围不断拓展的反思
英国格拉斯哥大学麦科尔（McColl）对赖默的研究进行了评述（Gastroenterology 2009，137(1): 20）。
麦科尔指出，目前PPI被大量应用，在发达国家，接受PPI治疗的人群占总人口的5%。PPI被处方给有各种各样上消化道症状的患者，理由是这些症状可能与酸相关，PPI治疗可能会使患者获益。
PPI这种强效酸抑制剂应用日益增多的原因有多种，包括对其潜在副作用的关注减少，药物价格降低，目前尚缺乏针对这些上消化道症状的有效替代治疗手段等。
最近，许多国家或国际指南根据需要治疗的病例数（number need to treat）和健康经济学分析，均推荐PPI广泛用于有上消化道症状的患者。研究显示，此种推荐的后果是，导致相当比例没有酸相关症状的患者接受PPI治疗，即没有真正的PPI治疗适应证。
在PPI治疗期间，因胃内pH值显著升高，胃窦部G细胞的胃泌素分泌增加，导致血中胃泌素水平升高。胃泌素对胃泌酸黏膜区有营养作用，可引起该区黏膜增生，并增强肠嗜铬样细胞（ECL细胞）和壁细胞的功能。因此，在停止PPI治疗后，可出现反跳性酸分泌增加，而且这种现象至少可持续2个月。
启示1：“拆东墙补西墙”不是理想的治疗
麦科尔指出，胃泌素分泌过多引起的胃黏膜增生是PPI强效抑酸治疗作用机制中的天然缺陷。
赖默的研究提示，PPI治疗可能会给患者带来酸相关疾病——这个PPI原本被设计用来治疗的疾病，或者使以前并不需要PPI治疗的患者反而需要接受PPI间歇或长期治疗，还可能使仅有轻度反流症状的患者因接受PPI治疗而使疾病加重，导致其需要PPI长期治疗。
通过强力抑酸来治疗胃食管反流性疾病从来就不是一种理想的治疗。因为酸分泌并不是导致该类疾病的元凶，大多数反流性疾病患者的酸分泌是正常的，抑酸治疗使患者胃酸异常降低。
麦科尔认为，拆东墙补西墙的治疗永远不是理想的治疗，研究的重点应重新回到纠正胃食管屏障功能障碍上来。
如果一种药物在治疗中能有效控制酸分泌及酸相关症状，在停药后，又可使疗效维持或使疾病进一步好转，这种药物就更为理想。
胃泌素受体拮抗剂通过阻断胃泌素对壁细胞的营养作用而降低胃黏膜的酸分泌能力。但是，该制剂的抑酸能力较PPI弱，单药治疗疗效有限。
动物研究证实，联合应用PPI和胃泌素受体拮抗剂可有效预防停药后的反跳性酸分泌过多。反跳性酸分泌过多临床意义的证实将可能再度燃起人们对PPI与胃泌素拮抗剂联合治疗方案进行探索的兴趣。
启示2：PPI处方习惯需要改变
麦科尔认为，赖默的研究是对当前大量处方PPI的一个挑战。在改变PPI处方习惯上应从以下几方面努力。
1. 应严格PPI适应证，将PPI仅用于可真正获益的患者
对于有症状并伴有糜烂性食管炎或食管酸暴露增加内镜证据的患者，有必要采取PPI治疗。对于有症状但未接受内镜检查的患者，PPI治疗应仅限于有明确胃灼热或酸反流症状的患者。须强调的是，目前很少有证据表明，非消化性溃疡引起的上腹部不适患者可从PPI治疗中获益。
2. 诊断性PPI治疗应采用短疗程
PPI诊断性治疗的疗程应为1～2周，以降低反跳性酸分泌增加及酸相关症状危险。应探索PPI治疗剂量与疗程对反跳性酸分泌增加的影响。
3. 应考量降阶梯抑酸治疗方案是否合理
目前有以降阶梯方案代替升阶梯方案进行酸反流治疗的趋势，该研究对此提出了挑战。
组胺2受体拮抗剂也可引起反跳性酸分泌增加。因此，关于酸相关疾病的治疗，应探索生活方式干预及采用温和的抗酸药如藻酸盐类进行治疗。
4. 应告知患者PPI可能存在的反跳性酸分泌增加
既然反跳性酸分泌增加可引起临床症状，医生就有义务告知患者PPI治疗的这种潜在副作用。（来源：中国医学论坛报 舒扬）
