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研究发现急性髓系白血病诱因 |
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为急性髓系白血病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点 |
近日来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、中科院上海生命科学研究院以及美国布兰迪斯大学的研究人员，在模型小鼠中证实了C-KIT突变与全长AML/ETO融合基因是急性髓系白血病（AML）的共同诱因，从而为急性髓系白血病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。这一研究成果公布在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。
论文的通讯作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈竺院士、陈赛娟院士以及美国布兰迪斯大学的任瑞宝教授。
急性髓系白血病是成年人常见的一种急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加。AML常伴有染色体变异，t(8;21)是其中最常见的一种染色体异常，由于位于21q22的AMLI基因与8q22的ETO基因融合，从而生成了AML1/ETO（AE）融合基因。
在过去的研究中，研究人员发现全长AML1/ETO（AE）融合基因不足以诱导动物发生白血病，表明白血病发生可能还存在其他的必要突变。在这篇文章中，研究人员在近一半带有t(8;21)的患者中鉴定出了C-KIT的激活突变。为了确定C-KIT的激活突变是否与AE融合基因共同作用诱发急性髓系白血病，研究人员构建了一种带有C-KIT和AE的突变转导和移植模型小鼠。为了克服人C-KIT在小鼠细胞中的胞内运输障碍，研究人员又将小鼠c-Kit阅读框架内胞外区和跨膜区与人类C-KIT胞内信号转导区融合从而获得了杂合C-KIT(HyC-KIT)。
在体外实验中，研究人员发现酪氨酸激酶域突变体HyC-KIT N822K和D816V，以及膜旁突变HyC-KIT 571+14和557-558De均能转化小鼠32D细胞呈细胞因子非依赖性生长。在小鼠中，研究人员证实HyC-KIT N822K可诱导生成一种骨髓组织增生性疾病，HyC-KIT 571+14则诱导小鼠生成了骨髓组织增生和淋巴细胞性白血病两种疾病。有趣的是，研究人员发现当AE和 HyC-KIT N822K共表达时，则导致小鼠生成了致命性急性髓系白血病。这一结果表明C-KIT突变与全长AML-ETO融合基因是急性髓系白血病（AML）的共同诱因。
在进一步的实验中，研究人员证实蛋白质酪氨酸激酶抑制剂dasatinib在纳摩尔的剂量水平即可抑制表达C-KIT突变体32D细胞的增殖。此外，dasatinib还可延长携带AE和HyC-KIT N822K共表达白血病细胞小鼠的寿命。当研究人员将dasatinib与阿糖胞苷联合使用时显示了协同效应，研究结果为t(8;21)AML提供了一条有潜力的治疗途径。（来源：生物通）
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