美国普林斯顿大学颜宁研究组与加拿大卡尔加里大学S. R. Wayne Chen研究组等合作取得一项新成果。他们的研究揭示了钙调蛋白调控心脏ryanodine受体2的结构基础。该研究于2019年8月15日发表于国际学术期刊《自然》上。

通过八种条件下RyR2的结构测定，研究人员揭示了人CaM调节猪RyR2的调控机制。 Apo-CaM和Ca²⁺-CaM通过手柄、螺旋和中心区域形成的细长裂缝中的不同但重叠的位点结合。RyR2上CaM结合位点的转变受Ca²⁺与CaM结合而不是RyR2的控制。Ca²⁺-CaM引起各个中心结构域的旋转和域内移位，导致PCB95和Ca²⁺激活通道的孔闭合。相比之下，ATP、咖啡因和Ca²⁺激活通道的孔在Ca²⁺-CaM存在下保持开放，这表明Ca²⁺-CaM是RyR2门控的许多竞争调节者之一。

研究人员表示，高电导细胞内钙离子（Ca²⁺）通道RyR2对于心脏肌肉中的兴奋和收缩信号的耦合是必需的。在不同的调节者中，钙调蛋白（CaM）以Ca²⁺依赖性方式调节RyR2。

注：清华大学生科院博士后龚德顺、在读博士池希敏和加拿大卡尔加里大学博士后Jinhong Wei是论文的共同第一作者，龚德顺也是通讯作者之一。

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颜宁，原清华大学生命科学学院教授，现为普林斯顿大学分子生物学系雪莉·蒂尔曼终身讲席教授。2019年当选美国科学院外籍院士。

附：英文原文

Title: Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin

Author: Deshun Gong, Ximin Chi, Jinhong Wei, Gewei Zhou, Gaoxingyu Huang, Lin Zhang, Ruiwu Wang, Jianlin Lei, S. R. Wayne Chen, Nieng Yan

Issue&Volume: Volume 572 Issue 7769

Abstract: The high-conductance intracellular calcium (Ca2+) channel RyR2 is essential for the coupling of excitation and contraction in cardiac muscle. Among various modulators, calmodulin (CaM) regulates RyR2 in a Ca2+-dependent manner. Here we reveal the regulatory mechanism by which porcine RyR2 is modulated by human CaM through the structural determination of RyR2 under eight conditions. Apo-CaM and Ca2+-CaM bind to distinct but overlapping sites in an elongated cleft formed by the handle, helical and central domains. The shift in CaM-binding sites on RyR2 is controlled by Ca2+ binding to CaM, rather than to RyR2. Ca2+-CaM induces rotations and intradomain shifts of individual central domains, resulting in pore closure of the PCB95 and Ca2+-activated channel. By contrast, the pore of the ATP, caffeine and Ca2+-activated channel remains open in the presence of Ca2+-CaM, which suggests that Ca2+-CaM is one of the many competing modulators of RyR2 gating.

DOI: 10.1038/s41586-019-1377-y

Source:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1377-y