论文标题：纪念HGP20周年系列——HGP带来的“财富”、未来机遇及挑战

期刊：Quantitative Biology

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人类基因组计划（HGP）常被用来与阿波罗登月计划比较，因为其预示了基因组学时代的到来，同时也改变了生物学和医学的研究。在人类基因组草图发表的20周年之际，QB期刊特邀美国艾默理大学Zhaohui S. Qin教授，从生物信息学和统计遗传学研究者的角度介绍HGP给相关领域留下的巨大遗产，以及未来面临的机遇与挑战。

Zhaohui S. Qin 教授

Profile

Zhaohui S. Qin教授，北京大学学士，美国密歇根大学博士。现任美国美国艾默理大学PI。

他最新的研究领域是开发基于贝叶斯模型的算法来分析ChIP-seq, RNA-seq, Hi-C, WGBS等二代测序数据，并开发相关软件。同时他还与生物医学科学家和临床医生进行了积极合作，利用下一代测序技术以便更好地了解基因组学和表观基因组学。

文章概要

HGP的财富

就像阿波罗登月计划一样，HGP的遗产是影响深远和持久的，作者认为其中四点最具影响力。

1. 相关技术的发展

在科学史上，许多突破性的生物发现都是在新技术出现后才成为可能的。而HGP对“什么是基因组”的提问推动甚至是迫使人们发展更先进的技术。在HGP启动伊始，当时的技术不足以支撑如此庞大的计划，许多人怀疑HGP是否能如期完成。但人类基因组测序委员会领导整个科学界去提出创新的测序技术，推动HGP在预算内按时完成。HGP之后，降低测序成本的需求又驱使科学家和工程师们持续发明低成本测序技术，造就了新一代测序技术。如今，十年前科学家们梦想的1000美元测序一个基因组已经成为现实，带来了许多振奋人心的科学发现。而科学家们也没有止步于“1000美元基因组”，近年来，三代测序技术也涌现出来，包括微孔测序和单分子实时测序等。另一个HGP的技术贡献是基因型芯片技术，基于商业芯片的基因型技术使得全基因组关联研究（GWAS）成为可能，帮助人们找到了数万个显著的关联位点。

2. 基于测序的应用

基因组测序只是测序应用的一小部分，多年来人们发明了许多基于测序的应用，包括TF结合分析（ChIP-seq）、转录组分析、染色质可及性（ATAC-seq）、三维染色体组织（Hi-C）等。数以百计的基于测序的应用已经被开发出来并在文献中报道，而且这个数字还在不断增加。

3. 从基因组到多组学

在前HGP时代，生物医学研究的规模相当有限，许多研究人员的整个职业生涯都在研究一个或几个基因。HGP最大的遗产之一是促进了高通量技术的发展，使科学家能够以整体的方式研究整个生物体。这一技术革命的标志是在生物医学文献中诞生了许多"-组"，从基因组到转录组、表观基因组、蛋白质组、代谢组、微生物组、交互组、表观组和暴露组......甚至新的研究学科--系统生物学也开始研究这些 "omes"。最新的趋势是多组学研究，它主张从多个角度研究一个生物现象，以获得对被研究对象或实体的鸟瞰。

4. 团队型科研

像HGP这样的巨大努力需要整个全球生物医学研究界的共同努力和协作。HGP是一个非常成功的例子，它的运作模式很快就被克隆到许多其他工作中。事实上，在HGP完成后不久，就有多个国际组织成立，以解决各种基本的生物学问题，包括DNA元素百科全书（ENCODE）项目、国际HapMap项目和1000基因组项目。ENCODE项目在不同的细胞系上对重要的转录因子和组蛋白标记进行了全面研究。ENCODE项目产生的高质量数据为我们提供了整个基因组调控元素的详细目录。国际HapMap和1000基因组项目为我们提供了多个人群中常见和罕见的基因突变的全面目录。所有这些项目都非常成功。这些项目所产生的数据已经成为生物医学研究界不可或缺的资源。没有它们，许多突破性的发现是不可能的。

HGP未来的机遇和挑战

1. FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧的基因组将被测序

测序成本下降后，基因组测序的数量将会增多，尤其是在临床上，接下来的十年内可以预见基因组测序的爆发，当然也可以用类似全外显子测序的方法替代。同时，大型数据存储库（如各种生物库）中的WGS或WES数据预计将大幅增长。WGS和WES的样本量急剧增加，将为研究人员提供更好的机会来研究基因型-表型关联。如何在临床上利用WGS或WES的信息，即精准医疗的核心主题，是未来的一大挑战。

2. 更好的参考基因组

也许HGP最重要的产品是参考人类基因组。几乎所有基于测序的研究都需要参考基因组。人类参考基因组的最新版本是GRch38，于2019年3月1日发布。下一个版本，GRCg39，预计将与它的前辈有很大的不同，被称为pangenome或图形基因组，其中多样性将被突出。因此，下一个参考基因组将不再是一个单一的基因组，而是一个巨大的基因组集合，代表了基因组任何特定位点的所有可能的变体。为了解决参考基因组的多样性问题，也许还可以考虑和利用其他途径，如特定民族的参考基因组，甚至是个性化的参考基因组。

3. 更好地理解编码区和非编码区突变

GWAS已经确定了数以万计的遗传变异，这些变异与各种疾病表型显示出强大的统计学关联。然而，大多数被确认的变异体都在蛋白质编码区域之外。如何发现非编码遗传突变与疾病的病理生理学之间的隐性联系，已成为后GWAS时代的主要挑战。随着计算能力的不断提高，机器学习和人工智能也迅速发展，深度学习技术的发展和应用极大地提高了经典机器学习任务的性能，如图像识别。使用最新的机器学习技术可能会大大提高我们更好地理解大多数编码区和非编码区突变背后的机制的能力。

4. 其他类型的突变

由于HGP、国际HapMap和1000基因组项目所做的巨大努力，已经建立了一个相当全面的单核苷酸突变（SNVs）、短裂纹和拷贝数突变的目录。然而，还有其他类型的遗传突变仍未被计算在内。特别是短串联重复（STR），一种由两个或多个核苷酸连续多次重复的序列，已被证明与多种神经病理疾病有关。由于STR的性质，含有STR变体的短读测序读数将很难映射到参考基因组上，因此使用现有技术很难检测到它们的存在。但当第三代测序技术广泛使用时，这种情况可能会发生变化。我们预计在不久的将来会发现FC碰碰胡老虎机法典-提高赢钱机率的下注技巧与疾病相关的STRs。

5. 伦理、法律和社会影响方面的挑战（ELSI）

当基因组影响我们的日常生活时，会产生很多的ELSI问题，这些问题也需要科学界严肃地对待。首先是隐私问题，从高通量基因分型、WGS或WES得到的基因突变资料包含了足够多的信息来识别个人，如果被滥用，可能会对社会产生潜在的破坏性的负面影响。此外，这些数据中包含的与健康有关的信息可能会被利用，使公民个人处于不利地位。其次，少数民族人口在大多数基因组数据库中的代表性不足，这可能影响精准医学，即针对个别病人的治疗设计和实施。消除健康差异需要有专门针对代表性不足和服务不足的社区的资源、专业知识和培训。最后是伦理问题，快速发展的基因编辑技术，如CRISPR/Cas9，很快就会进入临床。虽然这种技术功能强大，并有可能拯救生命，但它有可能被用来对不同的生物体（包括植物、动物和人类）进行可遗传的基因改变。这些改变有可能影响身体特征、疾病风险和生存。这种技术的应用将产生许多伦理、社会和法律问题，科学界必须与其他社区利益相关者合作解决。目前，这些领域的研究已经落后于技术的快速发展。

QB期刊纪念HGP20周年系列文章

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1. 美国两院院士Michael S. Waterman教授分享HGP早期历史

2. 国际权威生信专家Michael Q. Zhang教授分享自己研究历程和学科发展思考

3. 陈润生院士回顾我国早期生物信息学的发展

4. 杨焕明院士讲述HGP发展的三个阶段、三大影响及中国对HGP的三个贡献

5. Andrew F. Neuwald教授对从基因组数据中获取生物学信息的思考

6. Jinghui Zhang教授回忆自己参加组装和分析首个人类基因组序列的故事

7. 赵宏宇教授分享关于统计建模在表征人类疾病和性状遗传中的作用

Quantitative Biology期刊介绍

Quantitative Biology （QB）期刊是由清华大学、北京大学、高教出版社联合创办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、计算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的最新研究成果和前沿进展，并为生命科学与计算机、数学、物理等交叉研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交叉学科期刊品牌。

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