2022年10月27日，美国芝加哥大学Ralph R. Weichselbaum和林文斌团队在Nature Nanotechnology期刊发文，题为“Zinc-c-di-AMP nanoparticles target and suppress tumors via endothelial STING activation and tumor associated macrophage reinvigoration”。研究利用纳米配位聚合物（NCP）开发一种新型STING刺激剂，可以经静脉注射全身给药，破坏肿瘤血管内皮细胞实现肿瘤靶向，并对肿瘤相关巨噬细胞调控进而引发强效的抗肿瘤作用。

该研究通讯作者为芝加哥大学的Ralph Weichselbaum教授和林文斌教授，并得到清华大学傅阳心教授的大力支持。杨凯婷博士、韩文博博士、江晓闽是本文共同第一作者。

干扰素基因刺激物（STING）是固有免疫应答中的关键调控分子，其通过跨膜结构锚定于内质网上，与cGAMP或CDN结合后构象改变并向高尔基体转运，最终通过激活 TANK 结合激酶 1（TBK1）/干扰素调节因子 3（IRF3）和 IκB 激酶（IKK）/NF-κB 来诱导 I 型干扰素（IFN-I）和其他炎性细胞因子信号通路。自2008年被发现后，关于STING通路的研究迅速扩大到多种癌症治疗的领域，是药物研发的一个热门靶点。尽管多种肿瘤的临床前研究和临床试验均展示出其诱人的应用前景，但有效的全身给药仍然是一个难题。与此同时，纳米材料通过改善药物药代动力学、靶向肿瘤和减少副作用的能力而受到关注被越来越多地应用于药物递送。

图1：STING通路及其在癌症免疫治疗中作用的研究进展表

近日，芝加哥大学Ralph R. Weichselbaum和林文斌团队利用纳米配位聚合物（NCP）开发一种新型STING刺激剂，可以经静脉注射全身给药，破坏肿瘤血管内皮细胞实现肿瘤靶向，并对肿瘤相关巨噬细胞调控进而引发强效的抗肿瘤作用。

NCP由无毒的磷酸锌亲水核心和周围由聚乙二醇（PEG）共轭磷脂组成的脂质双层组成，可以同时装载亲水和疏水部分，并且可以设计用于刺激触发的药物释放。ZnCDA通过将细菌衍生的环状二聚体单磷酸腺苷（C-di-AMP，CDA）包裹在NCP中而形成。静脉注射ZnCDA可有效延长CDA体内循环，与传统脂质体递送CDA相比，ZnCDA在预防CDA降解、延长血液循环方面均具有优势。与其他CDN或非CDN型STING激动剂相比，ZnCDA的抗肿瘤效果更具有优势。并且，ZnCDA在多种临床前癌症模型中均介导强效的抗肿瘤作用，包括皮下和肝转移的结直肠癌（MC38），黑色素瘤（B16F10），B细胞淋巴瘤（BL3750），Lewis肺癌（LLC），以及自发前列腺癌转基因（TRAMP）模型等。此外，肿瘤血管内皮细胞STING的激活放大了高渗透长滞留效应（EPR），进一步促进了ZnCDA在肿瘤组织中的积累。由此，ZnCDA对肿瘤血管系统的特异性破坏或可应用于其他药物的肿瘤靶向递送。

在这项研究中，作者意外地发现I型干扰素（IFN-I）并不是ZnCDA抗肿瘤作用所必需的。通过抗IFNAR1抗体阻断信号通路，使用Ifnar1和Irf3基因缺陷小鼠，以及使用IFNAR1缺陷肿瘤细胞等多种阻断IFN-I的方式，ZnCDA都显示出强烈的抗肿瘤作用，表明ZnCDA的抗肿瘤作用不依赖于IFN-I。此外，作者发现在肿瘤免疫微环境中，ZnCDA优先靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM），并通过RNA-seq揭示ZnCDA引起TAM溶酶体酶促过程相关基因下调，调控了TAM的抗原加工和呈递。ZnCDA给药后，WT及Ifnar1^-/-骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）中的抗原降解被延缓，抗原呈递能力增强，ZnCDA在不依赖IFN-I的情况下诱导了有效的T细胞应答。Immunity最近的一份报告也表明，在STING激活后，BMDM中与抗原呈递相关的基因的上调与IFN-I无关。进一步删除TAM或者特异性敲除单核巨噬细胞的STING都能够消除ZnCDA的抗肿瘤能力，从而证明ZnCDA靶向肿瘤相关巨噬细胞调节其抗原加工/呈递并引发强效抗肿瘤免疫应答。

图2：ZnCDA工作模型图

最后，作者利用两个代表了难治性人类癌症的免疫学“冷”肿瘤模型，胰腺癌和原位胶质瘤模型，验证了ZnCDA与免疫检验点阻断剂，以及放疗的联合治疗效果。综上，该研究所开发的纳米药物ZnCDA，能够增强药物递送，致敏“冷“肿瘤，是一种有效的免疫调节剂，为临床上的难治性肿瘤提供了新的治疗策略。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x