北京时间3月23日23时，美国佛罗里达州立大学李雯（Wen Li）教授课题组在Current Biology杂志在线发表题为 “Pattern differentiation and tuning shift in human sensory cortex underlie long-term threat memory” 的研究论文。李雯教授为该论文的通讯作者，尤雨奇（Yuqi You）博士第一及共同通讯作者。

该研究发现嗅觉威胁学习（olfactory threat conditioning）能够生成长期的情感和知觉记忆，并在人类的初级嗅觉皮层产生长期的神经可塑性。这种可塑性以模式分化（pattern differentiation）和调优转移（tuning shift）的形式存在，且在高焦虑人群中尤为显著。这为焦虑症的致病模型提供了一种崭新的、以感觉皮层为基础的神经机制。

杏仁核-前额叶皮层（amygdala-prefrontal-cortex）神经回路是公认的人脑威胁处理中心，但越来越多的研究表明这不是威胁处理所必需的。威胁处理可以发生在杏仁核之外的脑区，譬如对编码威胁记忆有着关键作用的感觉皮层。已经有许多动物研究证实，经过威胁学习之后，感觉皮层产生了长期的神经可塑性，包括模式分化和调优转移。但有关威胁记忆的人类研究有限，许多具体的神经机制尚未清晰。

研究人员采用主观情感评估、嗅觉心理物理学和功能性核磁共振（fMRI）来研究嗅觉威胁学习产生的即刻（第1天）以及长期（第9天）的行为和神经层面的变化。两种纯的中性气味（A和B）按照一定的比例（80%/20%, 65%/35%, 50%/50%, 35%/65%, 20%/80%）组成了5种气味混合物（图1）。威胁学习时，两端的气味分别和中性或恶心的非条件刺激（UCS，例如，中性UCS：家具图片+500 Hz单音，恶心UCS：脏马桶图片+呕吐的声音）反复配对出现，进而成为了代表安全或者威胁的条件刺激（CSs/CSt）。中间的3种气味成为了未经学习的刺激（nCS），其中更像CSt的气味简称为nCSt，最中间的气味为nCSm，更像CSs的气味为nCSs。33位健康的成年人（18-25岁）参与了这项研究。他们在第1天进行了威胁学习，并在三个时间点（第1天学习前、第1天学习后和第9天学习后）完成了一项气味分辨任务：他们需要闻顺序随机的5种气味混合物，并判断这个气味闻起来更像A还是B。参与者们做任务时候的大脑活动被fMRI记录了下来。

图1：嗅觉刺激和实验设计

研究人员发现，经过威胁学习之后，参与者们对气味的情感评估（affective appraisal）和知觉分辨（perceptual discrimination）都发生了明显改变（图2）。首先，参与者们觉得CSs气味变得安全（恶心UCS随之出现的可能性 < 50%），CSt气味变得危险（恶心UCS随之出现的可能性 > 50%），而nCS的危险性保持在50% 左右，处于CSs和CSt中间。再者，第1天威胁学习前，参与者们对于CSs，nCSs，nCSm，nCSt，CSt这5种气味混合物的感知基本呈线性，这和CSt气味线性增长的比例相符合。威胁学习“扭曲”了参与者们的知觉空间，使得他们对这5种气味的感知不再线性。具体体现在nCSs气味变得更不像CSs，nCSt气味变得更不像CSt，即CSs/CSt和它们的相邻气味nCSs/nCSt的知觉距离增加了。重要的是，威胁学习产生的这些变化在第1天和第9天学习后并无显著的不同。这说明威胁学习不仅产生了即刻的情感和知觉学习，还一直持续到第9天成为了情感和知觉记忆。

图2：嗅觉威胁学习对气味的情感评估（左）和知觉分辨（右）的影响

威胁学习对于参与者们的大脑又会产生什么样的影响呢？动物研究发现了两种形式的神经可塑性，均可以支持威胁记忆：模式分化和调优转移。研究人员首先对参与者们的fMRI数据在多个脑区进行多元模式分析，包括初级嗅觉皮层（前梨状皮层 [APC] + 后梨状皮层 [PPC]）和经典威胁处理区域：杏仁核（Amygdala [AMG]），前额叶皮层（OFC）。研究人员对每个选定脑区计算了模式分化指数（PDI），该指数越高说明该脑区对于CS和nCS气味的反应模式越不相同，或分化程度越高。结果表明第1天学习后，PDI在初级嗅觉皮层（APC/PPC）显著升高了。虽然第9天学习后的PDI增量不显著，但该增量和参与者的特质焦虑（trait anxiety）有显著的正相关（图3）。也就是说，参与者的特质焦虑水平越高，他/她在第9天初级嗅觉皮层的模式分化程度就越高。相反，杏仁核和前额叶皮层在学习之后并没有发生PDI的变化。

图3：初级嗅觉皮层（APC/PPC）对CS和nCS气味的模式分化

研究人员又对每个选定脑区中的每个体素（voxel）进行了调优分析。第1天学习前，每个体素根据其对5种气味的不同“偏好”被分成了5类。对于偏好nCSs和nCSt的体素，研究人员计算了调优转移指数（TSI），该指数越高说明改变偏好、从nCSs/nCSt转移到相邻的CSs/CSt的体素越多。第9天学习后，TSI在初级嗅觉皮层（PPC）显著升高了（图4）。这个效果和特质焦虑再次成正相关，特质焦虑水平越高的参与者从nCS到CS的调优转移就越显著。同上，杏仁核和前额叶皮层在学习之后并没有发生TSI的变化。

图4：初级嗅觉皮层（PPC）对CS的调优转移

综上，该研究证实了人类的感觉（嗅觉）皮层的确可以通过模式分化和调优转移来支持即刻威胁学习和长期威胁记忆。储存在初级感觉皮层中的威胁记忆可以在大脑刚刚接受到外界威胁刺激的时候快速激活，成为威胁处理中至关重要的一环。此外，该研究发现经过威胁学习之后在感觉皮层中储存的长期威胁记忆在高焦虑人群中格外牢固，这为研究焦虑症的神经机理提供了新的思路和方向：焦虑症可能和感觉皮层对威胁刺激的过度学习、巩固和储存有关。

美国佛罗里达州立大学李雯（Wen Li）课题组（https://psy.fsu.edu/canlab/）致力于认知情绪神经科学和临床心理学的研究，长期招聘博士后，诚邀各方才俊加入。联系方式：[email protected]（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.02.076