2023年7月24日，中国科学院兰州化物所羰基合成与选择氧化国家重点实验室刘超研究员团队在Chem期刊上发表了一篇题为“Enriched ¹⁰B-diboron reagents synthesis from ¹⁰BF₃”的最新研究成果。他们利用¹⁰BF₃合成高丰度¹⁰B联硼试剂，实现了高效合成富含¹⁰B的分子载体。论文通讯作者为刘超研究员，在读博士生陈都为文章第一作者，在读博士生徐良轩和硕士生王子安也为反应的开展做了重要贡献。

癌症被视为全球公共威胁。尽管包括手术、靶向药物治疗、放射治疗、免疫治疗等在内的全球治疗技术不断改进，但癌症的发病率和死亡率仍然居高不下。硼中子俘获疗法（BNCT）是一种选择性靶向肿瘤的粒子放射治疗，是一种基于核素硼-10（¹⁰B）独特的高中子吸收性能的二元治疗方法。它既需要高质量的中子束，又需要具有高靶向性的含硼药物，两者缺一不可。当肿瘤细胞中富集了足够的¹⁰B浓度后，热中子辐照会选择性地诱导¹⁰B（n，α，γ）⁷Li核反应，产生路径长度小于10微米的高能α粒子，可以选择性地触发肿瘤细胞死亡，同时避免对健康组织的损伤（图1A）。BNCT的成功需要高质量的热中子束和肿瘤细胞中足够的¹⁰B浓度。这两者都是实现细胞水平靶向杀灭肿瘤的必不可少的条件。目前，BNCT在癌症治疗中仍面临挑战。随着加速器中子源的快速发展，高效合成富含¹⁰B的分子载体成为开发BNCT药物的关键挑战。目前，只有两种含硼分子L-硼苯丙氨酸（L-BPA）和硼酸钠（BSH）获得了FDA批准进行临床研究，并且只有L-BPA在2020年获得了日本批准作为全球首个上市BNCT药物。鉴于癌症治疗的理想前景，世界各地正在研究其他含硼分子用于BNCT的可能性。其中一个主要工作是合成具有高¹⁰B容量的硼载体。由于硼-10的自然丰度仅为19.8％，如若使用自然丰度的硼.源进行合成，在最终的载体中，将含有80.2％的不具活性的硼-11成分。利用高度富集的¹⁰B原材料合成硼载体可以大大提高¹⁰B的含量，并减少BNCT治疗中硼药的剂量。然而，目前缺乏可方便用于在各种载体中安装¹⁰B的高丰度¹⁰B试剂。

¹⁰B的富集通常通过工业规模生产中的三氟化硼（BF₃）的化学交换蒸馏进行。作为高丰度¹⁰B的起始原材料，¹⁰BF₃主要转化为¹⁰B(OH)₃，该化合物主要用于核工业（图1B）。无论是¹⁰BF₃还是¹⁰B(OH)₃都不能很好的作为硼化试剂将硼-10方便的引入到大量有机分子中。从合成的角度来看，BF₃主要被用作路易斯酸，而不是将硼引入有机分子中。目前，将富集的¹⁰B方便地引入到各种有机分子中仍是迫切而具有挑战的课题。

自从联硼试剂，尤其是联硼频哪醇硼酸酯（B₂pin₂），被合成以来，各种硼化技术蓬勃发展，通过利用B₂pin₂作为硼化试剂合成了大量的有机硼化物，极大地促进了有机硼化物在各个领域的应用（图1C）。联硼试剂已成为目前合成过程中不可或缺的工具试剂。在现代合成化学中，B₂pin₂的使用仍继续快速增长，用于合成各种有机硼化物。毫无疑问，有效合成富含¹⁰B的¹⁰B₂pin₂和其他的¹⁰B联硼试剂，将有助于大规模合成含有高丰度¹⁰B的有机硼化物，以用于BNCT药物的研发（图1D）。然而，目前还没有方法合成高丰度硼-10联硼试剂。自然丰度的B₂pin₂通常由三氯化硼或三溴化硼合成而来，然而相应高丰度硼-10的三氯化硼或三溴化硼难以获得。鉴于高丰度硼-10的主要来源是通过分离三氟化硼获得的，因此，由¹⁰BF₃合成¹⁰B₂pin₂以及其他¹⁰B的联硼试剂无疑具有重要的研究意义和应用价值（图1D）。

图1：同位素硼-10及联硼试剂的应用价值。

中国科学院兰州化物所羰基合成与选择氧化国家重点实验室刘超研究员团队长期致力于有机硼试剂化学研究。在前期研究中，利用自然丰度的联硼试剂B₂pin₂发展了多种硼化方法合成偕二硼和偕硅硼试剂（Nat. Synth. 2023, 2, 413；Org. Chem. Front. 2019, 6, 900；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5257）、烯基硼试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15813）、烷基硼试剂（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10318；Chin. J. Catal. 2018, 39, 1725）。利用硼化物的反应多样性发展了多种试剂和反应新体系（Nat. Synth. 2023, 2, 413；Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215168；CCS Chem. 2021, 3, 1718；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2745；Nat. Commun. 2020, 11, 3113；Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 5501）。

基于联硼试剂如B₂pin₂在合成中的广泛应用价值，瞄准BNCT技术对硼化学的需求，刘超研究员团队通过不断尝试，首先以自然丰度的三氟化硼作为原料进行合成方法的最有条件探索（详细内容见论文），确定了以三氟化硼和二胺为原料，以氯硅烷作为氯化试剂，通过氟/氯交换、还原B-B成键策略成功实现了用三氟化硼直接合成联硼化合物。在获得最优合成方法后，首先以商业可购买的高丰度¹⁰BF₃作为起始原料，以克级规模合成了富含¹⁰B的联硼试剂¹⁰B₂dmeda₂和¹⁰B₂dmbda₂（图2A）。以合成的¹⁰B₂dmeda₂作为原料，通过酯交换或胺交换合成了高丰度的¹⁰B₂pin₂、¹⁰B₂Epin₂、¹⁰B₂cat₂、¹⁰B₂neop₂以及¹⁰Bpin-¹⁰Bdan（图2B）。利用¹⁰B₂pin₂在氢气条件下的铱催化氢解反应合成了H¹⁰Bpin。这些同位素硼-10试剂的相应自然丰度试剂已被广泛应用于合成结构多样的有机硼化物。这些硼-10试剂的合成无疑将为合成大量的有机硼-10化合物提供重要的物质基础。核磁和控制实验表明，反应可能的机理为：BF₃-OEt₂首先在二异丙基乙基胺存在下与DMBDA反应生成2a-F和四氟硼酸盐[DIPEA-H]BF₄。2a-F在DIPEA和SiCl₄存在下进一步转化为2a。同时，SiCl₄对HBF₄-DIPEA进行氯化生成氯氟硼酸盐，在DMBDA和SiCl₄存在下进一步转化为2a（图2D）。最后氯代二胺硼在金属钠存在下还原生成联硼试剂B₂dmbda₂。

图2：富含¹⁰B的联硼试剂的合成及反应机理。

以¹⁰B₂pin₂为原料，利用多种硼化技术合成了富含¹⁰B的潜在硼药分子，如以商业化的BNCT药物¹⁰B-L-BPA等。对于¹⁰B-L-BPA的合成，相比已报道方法具有明显的合成优势（图3）。以高丰度硼-10的联硼试剂为基础，利用丰富多样的硼化技术将为后期¹⁰B药物评估提供重要的分子基础。

图3：富含¹⁰B的联硼试剂的转化应用。

该工作受到国家自然科学基金（22022113）的支持。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.06.019