论文标题： Distal nucleotides affect the rate of stop codon read-through

（前沿研究：末端核苷酸影响终止密码子的通读速率)

期刊：Quantitative Biology

作者：Luciana I. Escobar, Andres M. Alonso, Jorge R. Ronderos3, Luis Diambra

发表时间：15 Mar 2023

DOI：10.15302/J-QB-022-0298

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基因表达的一个关键步骤是核糖体在正确的位置识别终止密码子以终止蛋白质的翻译过程。然而，许多研究发现，核糖体会“误读”终止密码子从而在3’ UTR区继续翻译。这种现象被称为终止密码子通读（stop codon read-through，SCR）。已有证据表明SCR事件并非是偶然发生的，但目前还不清楚其潜在的机制。

近日，Quantitative Biology期刊发表了一篇题目名为“Distal nucleotides affect the rate of stop codon read-through”的研究性论文，文章报道了在具有UAA终止密码子的转录物末端的密码子使用偏差是终止密码子通读的关键决定因素，经典的UAA终止密码子翻译模式需要核糖体停顿在转录编码区的末端。

全文概要

当核糖体遇到三个终止密码子（UAA，UAG和UGA）之一时，往往意味着蛋白质合成的结束。蛋白质合成的最后一步不仅包括了终止密码子的识别，还包括完整的多肽从最后一个tRAN的释放及核糖体从mRNA的解离。在真核生物中，终止密码子的识别是基于eRF1与18S rRNA中A1825相互作用来驱动mRNA压缩。然而，还有其他一些机制，如核糖体移码，通过抑制tRNAs误读终止密码子和终止密码子通读（SCR）都可能导致核糖体在遇到第一个终止密码子后，可以继续翻译，从而生成有功能的蛋白质。

在SCR事件中，释放因子eRF1没有识别终止密码子，而是在核糖体A位点中容纳了一个近同源的tRNA，并将一个新的氨基酸结合到多肽链中。在这种方式下，释放因子eRF1和终止密码子3个位置中的2个近同源tRNA之间的竞争决定了蛋白质合成终止过程的效率。事实上，已知UGA的保真性最低，UAG是比较可靠的终止密码子，UAA则是具有最高的保真性。一般情况下，终止密码子的泄露率低于0.1%。然而在一些情况下，终止密码子的泄露率则高于1%。这表明SCR是一种功能性编码机制，可以扩展C末端的蛋白质。

目前对于控制SCR效率的机制还知之甚少。SCR最初是在噬菌体Qβ及烟草花叶病毒和大麦黄矮病毒中发现的，目前在真菌及高等真核生物的一些基因中也发现了SCR事件。在过去几年中，发现真核生物的SCR事件通常采用三种方法：1. 比较谱系研究；2. 基于核糖体图谱的方法；3. 线性回归模型用于终止密码子上下核苷酸的分析。

本文作者整合并扩展了后两种方法，即首先检测了黑腹果蝇实验胚胎的6739个转录物的核糖体图谱，鉴定了1176个新的SCR事件；其次将SCR频率和终止密码子上下游的相关序列用作后续回归分析的训练集。结果发现与终止密码子UGA和UAA相关的具有高频率SCR事件的转录物中的上下游核苷酸序列是完全不同的（如图1）。并且和前人的研究相比，本研究还发现远端位置的核苷酸在SCR事件中也可能发挥着关键作用。

图1. UGA(A)，UAA (B)和UAG(C)终止密码子上下游序列的K-L散度分析

最后作者提出其工作假设如下：终止密码子上下游中的核苷酸配置可以增加核糖体以另一种方式翻译停止信号的概率，从而增加SCR发生率（图2）。

图2. 三种不同线性模型分别用于预测终止密码子UGA,UAA和UAG中的SCR事件。(A)表示UGA,UAA和UAG三种终止密码子上下游序列中的核酸位置，（B）表示错误预测的比例。

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