2024年10月3日，西湖大学理学院化学系邓力团队在Nature Catalysis期刊发表题为“Organocatalytic asymmetric α-C-H functionalization of alkyl amines”的研究成果，描述了如何将N-芳基亚胺保护的烷基胺在手性季铵盐促进下发生α-C-H去质子化反应生成α-氮碳负离子，进而分别与烯醛和亚胺进行不对称碳-碳成键反应生成α-手性胺。
邓力教授、罗济生副研究员为论文共同通讯作者，团队成员邓恬然博士、韩向磊博士为论文共同第一作者。
手性胺是一类非常重要的结构单元，其广泛存在于许多药物和天然产物中，因此，开发催化不对称反应来合成手性胺长久以来受到人们的广泛关注。所以，发展一种高效、高选择性的合成策略来制备手性胺，对于医药以及材料科学等领域都具有重要意义。胺α-C-H官能团化可将廉价易得的非手性胺直接转化为手性胺，因此是直接、高效且广泛适用性的手性胺合成策略。在过去的几十年里，对于带有α-π活化基团如羰基、芳基和炔基等的胺类化合物，其催化不对称官能团化策略已有很多研究；相较而言，广泛存在的非环状烷基胺的官能团化α-C-H挑战更大，因此相应官能团化策略鲜有报道。近几年来，报道显示，烷基胺可通过形成金属-碳负离子中间体、烷基胺自由基和亚胺中间体的策略进行α-C-H活化（图1a）。据调研，通过去质子化反应转化为α-氮碳负离子从而活化烷基胺的策略仍未见报道。邓力团队开发了一种全新的烷基胺α-C-H官能团化策略。在该策略中，金鸡纳碱季铵盐催化剂促进下的去质子化将N-芳氰亚胺烷基胺转化为α-氮碳负离子，进而促进其分别与烯醛和亚胺亲电试剂发生碳-碳键成键反应，从而实现了烷基手性胺的立体选择性高效催化不对称合成（图1b）。
图1：简单烷基胺的催化不对称α-C-H官能团化。
在该策略中，邓力团队选择可轻易脱除的氮-亚胺基团作为烷基胺氮-保护基，同时还寄期望于其吸电子诱导能力来活化胺α-质子。设计以手性季铵盐促进的去质子化反应转化氮-亚胺保护的烷基胺为α-碳负离子，进而参与不对称碳-碳键成键反应生成手性胺。以苯乙胺衍生物与丙烯醛的1，4-加成反应为研究模型，研究人员对该策略进行了探索。最终该团队通过氮亚胺保护基筛选（图2）；催化剂设计合成；碱、酚添加剂和溶剂的优化，最终确定了该反应的最优条件（图3）。
图2：氮-亚胺保护基团的开发。
图3：反应条件筛选和催化剂优化。
该方法高立体选择性地实现了一系列手性胺的快速构建，底物适用范围广泛，官能团兼容性好（图4）。除了烯醛之外，与此同时，研究人员也探索了亚胺作为亲电试剂与烷基胺类化合物的1，2-加成反应。如图5所示，该反应具有宽的底物范围和良好的官能团兼容性，使反应能够直接获得一系列的手性二胺化合物。
图4：1,4-加成反应的底物适应性考察。
图5：1,2-加成底物适应性考察。
基于DFT计算，邓力团队提出了可能的催化循环（图6）。作者认为，催化剂C-4和烷基胺1之间存在一系列弱键，且这些弱键作用在α-去质子化过程中起着关键作用。首先，催化剂C-4与酚盐发生离子交换反应，生成酚铵催化剂C-4’。C-4’主要通过以下两种作用力与底物1结合形成络合物1-I：1）C-4’三联苯中间的苯环与和胺1的对硝基苯基间的π-π相互作用；2）C-4’的嘧啶环与胺1之间存在氰基…π相互作用。在络合物1-I中，鉴于酚负离子与季铵阳离子间的多氢键作用，酚负离子被刚好定位以进行对胺1的α-去质子化反应。重要的是，这个催化模型显示，C-4’以多弱键作用模式同时作用于α-氮碳负离子和烯醛亲电试剂，进而促进碳碳键成键反应进行。值得特别关注的是，C-4’通过季铵α-CH与烯醛羰基间的多氢键作用结合烯醛2a，与此同时，以离子对和π-π作用结合α-氮碳负离子。这些协同作用在空间上使亲电亲核反应物种相互靠近。进而，通过网络弱键作用，催化剂能将其手性诱导传递成碳碳键成键反应的区域、立体选择性。作者还设计了N-(对硝基苯基)氰亚甲基苯乙胺1k为底物的参照实验。结果显示，1k不是活性底物。这些实验结果说明，除了对烷基胺底物α-C-H的吸电子诱导作用，芳氰亚甲基苯乙胺的氰基与催化剂间的相互作用对去质子化反应也有至关重要的作用。
图6：基于计算研究提出的催化循环。
综上所述，邓力团队展示了N-芳氰亚胺保护的烷基胺可通过去质子化反应被活化为α-氮碳负离子，进而参与不对称碳碳键成键反应。新反应活性的开发得益于手性季铵盐促进的烷基胺α-去质子化和N-芳氰亚胺作为可轻易脱除氮-保护基对烷基胺α-质子的活化。这份工作为非手性胺向手性胺的转化提供了一个新且有效的策略。可以设想，此种策略可被广泛用于各种金属及有机催化的α-氮碳负离子转化。
该研究得到了国家自然科学基金会重点项目（U22A20389）和西湖大学的资助，以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。（来源：科学网）
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41929-024-01230-4
