论文标题：Human menstrual blood-derived stem cells alleviate autoimmune hepatitis via JNK/MAPK signaling pathway in vivo and in vitro

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Fen Zhang, Lanlan Xiao, Ya Yang, Menghao Zhou, Yalei Zhao, Zhongyang Xie, Xiaoxi Ouyang, Feiyang Ji, Shima Tang, Lanjuan Li

发表时间：15 Jun 2023

DOI：10.1007/s11684-022-0953-y

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导 读 自身免疫性肝炎（AIH）是一种严重的全球性肝病。宫血干细胞（MenSCs）对急性肺损伤和肝功能衰竭中具有治疗作用。然而，其在自身免疫性肝炎疗效中的作用尚不清楚。浙江大学医学院附属第一医院李兰娟等在Frontiers of Medicine发表研究论文《宫血干细胞通过JNK/MAPK信号通路在体内和体外减轻自身免疫性肝炎》（Human menstrual blood-derived stem cells alleviate autoimmune hepatitis via JNK/MAPK signaling pathway in vivo and in vitro），研究探讨了宫血干细胞治疗自身免疫性肝炎的效果，进一步验证了JNK/MAPK和凋亡信号通路的作用。研究结果表明，宫血干细胞可能成为治疗自身免疫性肝炎的有前景的策略。

自身免疫性肝炎是一种严重的肝脏疾病，目前治疗方法存在长期用药和副作用等问题。间充质干细胞（MSCs）作为一种新型治疗方法，展现出巨大潜力。宫血干细胞作为一种间充质干细胞，易于获取且伦理监管要求较低，在抗炎和抗纤维化方面具有优势。浙江大学医学院附属第一医院李兰娟等通过刀豆蛋白A（Con A）诱导的自身免疫性肝炎小鼠模型，研究并发现宫血干细胞可以通过抑制凋亡和激活JNK/MAPK信号通路改善自身免疫性肝炎，为自身免疫性肝炎治疗提供了新的思路和希望。研究采用了多种方法，包括RNA测序与生物信息学分析、TUNEL染色、磷酸化蛋白质组分析和蛋白质印迹分析等。

本研究通过流式细胞术鉴定了宫血干细胞的表型特征，确认其非造血细胞且免疫原性低，并展示了其多向分化潜能。随后，建立了Con A诱导的自身免疫性肝炎小鼠模型，并优化了Con A剂量以模拟自身免疫性肝炎病理过程（图1）。实验表明宫血干细胞移植显著降低了Con A诱导的小鼠死亡率，减轻了肝损伤，并通过降低血清ALT和AST水平验证了其治疗效果（图2）。

图1 建立Con A诱导的自身免疫性肝炎小鼠模型

图2 宫血干细胞移植改善Con A诱导的肝炎

为探索宫血干细胞的治疗机制，研究采用了磷酸蛋白质组学和RNA-seq技术，揭示了凋亡和JNK/MAPK信号通路在宫血干细胞治疗过程中的关键作用（图3）。具体而言，宫血干细胞通过抑制肝细胞凋亡，减少裂解胱天蛋白酶3、8及PARP等凋亡相关蛋白的表达，同时调节Bcl-xL等抗凋亡蛋白水平，从而改善肝炎症状（图4）。此外，宫血干细胞还通过抑制JNK/MAPK信号通路中的p-JNK、p-c-Jun等磷酸化蛋白表达，并促进p-AKT表达，进一步抑制了凋亡过程（图5）。在AML12细胞共培养系统中，宫血干细胞同样展现出抑制肝细胞凋亡的效应（图6），并通过JNK抑制剂SP600125验证了JNK/MAPK信号通路在其中的介导作用（图7）。综上所述，本研究揭示了宫血干细胞通过抑制细胞凋亡及JNK/MAPK信号通路，有效改善Con A诱导的肝炎病情，为自身免疫性肝炎治疗提供了新的策略与见解。

图3 在12小时时，NC组、Con A组和Con A + MenSCs组的磷酸化蛋白质组定量分析

图4 宫血干细胞移植通过凋亡信号通路减少Con A诱导的肝炎

图5 通过抑制JNK/MAPK通路改善宫血干细胞移植诱导的Con A凋亡

图6 AML12细胞共培养系统验证宫血干细胞在Con A模型中的疗效

图7 SP600125抑制Con A激活的JNK/MAPK信号通路

总体而言，我们的研究表明，宫血干细胞具有强大的免疫调节特性，在抑制T细胞增殖方面优于其他类型的间充质干细胞。宫血干细胞可以通过抑制凋亡和激活JNK/MAPK信号通路改善Con A 诱导的自身免疫性肝炎小鼠模型，为自身免疫性肝炎治疗提供了新的思路和希望。宫血干细胞通过分泌物质帮助肝细胞从Con A中存活，并抑制JNK和c-Jun的磷酸化，激活AKT信号通路。尽管宫血干细胞需要时间来迁移和进行免疫调节，但其来源优势使其在未来的临床应用中具有巨大潜力。此外，iPSC衍生的间充质干细胞也可能成为治疗自身免疫性肝炎的重要细胞来源。

期刊介绍 Frontiers of Medicine专注于发表临床医学和基础医学领域的最新研究成果，旨在通过全球医疗专业人员之间的交流促进健康和医疗保健的发展。该刊采用严格的同行评审和编辑流程，确保发表的文章的科学准确性、新颖性和重要性。

原文信息

标题

Human menstrual blood-derived stem cells alleviate autoimmune hepatitis via JNK/MAPK signaling pathway in vivo and in vitro

作者

Fen Zhang, Lanlan Xiao, Ya Yang, Menghao Zhou, Yalei Zhao, Zhongyang Xie, Xiaoxi Ouyang, Feiyang Ji, Shima Tang, Lanjuan Li

机构

1. State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, National Clinical Research Center for Infectious Diseases, Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003, China

2. Department of Infectious Diseases, First Affiliated Teaching Hospital, School of Medicine, Xian Jiaotong University, Xian 710049, China

3. Department of Surgical Oncology, Sir Run Run Shaw Hospital, Zhejiang University, Zhejiang, Hangzhou 310016, China

通讯作者 Lanjuan Li

引用这篇文章

Fen Zhang, Lanlan Xiao, Ya Yang, Menghao Zhou, Yalei Zhao, Zhongyang Xie, Xiaoxi Ouyang, Feiyang Ji, Shima Tang, Lanjuan Li. Human menstrual blood-derived stem cells alleviate autoimmune hepatitis via JNK/MAPK signaling pathway in vivo and in vitro. Front. Med. 2023;17(3): 534–548 https://doi.org/10.1007/s11684-022-0953-y

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-022-0953-y

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-022-0953-y

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

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