论文标题：Dihydroartemisinin increased the abundance of Akkermansia muciniphila by YAP1 depression that sensitizes hepatocellular carcinoma to anti-PD-1 immunotherapy

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Zhiqin Zhang, Xinli Shi, Jingmin Ji, Yinglin Guo, Qing Peng, Liyuan Hao, Yu Xue, Yiwei Liu, Caige Li, Junlan Lu, Kun Yu

发表时间：15 Aug 2023

DOI：10.1007/s11684-022-0978-2

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导 读 对于肝细胞癌患者，抗程序性细胞死亡蛋白1（anti-PD-1，抗PD-1）免疫治疗的疗效有限。研究表明，增加嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的丰度可以增强肝细胞癌患者对抗PD-1疗法的敏感性。YAP1（yes-associated protein 1）是Hippo信号通路的关键效应分子。然而，在抗PD-1治疗过程中，嗜黏蛋白阿克曼菌与之间的关系尚不清楚。河北中医药大学石新丽等在Frontiers of Medicine发表研究论文《双氢青蒿素通过抑制 YAP1 增加嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度，从而使肝细胞癌对抗 PD-1 免疫疗法敏感》(Dihydroartemisinin increased the abundance of Akkermansia muciniphila by YAP1 depression that sensitizes hepatocellular carcinoma to anti-PD-1 immunotherapy)，研究表明将抗PD-1免疫治疗与双氢青蒿素（DHA）联合使用，是一种有效的肝癌治疗策略。

肝细胞癌是最常见的癌症之一。抗PD-1靶向免疫疗法在许多肿瘤中显示出良好的效果，但在肝细胞癌患者中的响应率仅为15%–20%。嗜黏蛋白阿克曼菌是一种具有益生菌特性的革兰氏阴性厌氧菌，其丰度在早期肝细胞癌患者中显著降低。研究表明，增加嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度可以增强肝细胞癌患者对抗PD-1疗法的敏感性。YAP1（yes-associated protein 1）是Hippo信号通路的关键效应分子，促进肿瘤发展。破坏YAP可以减少肿瘤生长，增强免疫反应，并使肿瘤细胞对抗PD-1疗法敏感。然而，在抗PD-1治疗过程中，嗜黏蛋白阿克曼菌与YAP1之间的关系尚不清楚。河北中医药大学石新丽等研究发现双氢青蒿素通过抑制YAP1蛋白，增加肝癌细胞对抗PD-1免疫治疗的敏感性。研究结果表明，将抗PD-1免疫治疗与双氢青蒿素联合使用，是一种有效的肝癌治疗策略。

该研究使用了DEN/TCPOBOP诱导的肝细胞癌小鼠模型和Hepa1-6细胞诱导的异位肿瘤模型。通过16S rRNA测序、实时PCR、免疫组化、LC-MS代谢组学分析等方法，研究了双氢青蒿素、嗜黏蛋白阿克曼菌和YAP1对肝细胞癌小鼠肠道菌群、胆酸代谢和免疫微环境的影响。

研究发现，双氢青蒿素显著提升了抗PD-1免疫疗法的效果，其中双氢青蒿素与抗PD-1联合治疗组的小鼠肿瘤体积和数量均显著减少，显示出双氢青蒿素在增强抗PD-1疗法方面的潜力（图1）。此外，16S rRNA测序结果显示，双氢青蒿素治疗增加了小鼠肠道中嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度，使得肠道菌群组成更接近健康状态（图2）。

图1 双氢青蒿素在抗PD-1治疗期间增加了患有肝肿瘤的C57BL/6小鼠体内嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度

图2 在患有异位肿瘤的C57BL/6小鼠中，双氢青蒿素+抗PD-1组富含嗜黏蛋白阿克曼菌。

嗜黏蛋白阿克曼菌的增加改善了肿瘤免疫抑制的微环境，表现为肿瘤质量和体积的显著降低，以及CD8⁺ T细胞数量的增加和抑制性细胞因子IL-10水平的下降（图3）。进一步研究发现，YAP1的抑制与嗜黏蛋白阿克曼菌丰度的增加密切相关（图4），Yap1敲除小鼠不仅肠道菌群多样性提高，而且嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度显著增加，这与肝胆酸代谢的紊乱有关，导致抑制嗜黏蛋白阿克曼菌生长的胆酸成分减少（图5）。

图3 嗜黏蛋白阿克曼菌改善抗PD-1和双氢青蒿素联合治疗的肿瘤免疫抑制微环境

图4 YAP1降低了嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度

图5 与胆汁酸代谢相关的YAP1降低了结肠中嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度

双氢青蒿素通过抑制YAP1的表达，进一步增加了嗜黏蛋白阿克曼菌丰度（图6）。嗜黏蛋白阿克曼菌与双氢青蒿素联合治疗组中， CD8⁺T细胞数量增加，有效抑制了肿瘤生长（图7）。。

图6 双氢青蒿素抑制了YAP1的表达，导致嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度增加

图7 双氢青蒿素治疗期间，嗜黏蛋白阿克曼菌增加了脾脏和肿瘤生态位中的CD8+T细胞数量

此外，肝细胞特异性Yap1敲除的小鼠不仅嗜黏蛋白阿克曼菌丰度增加，而且对抗PD-1疗法的敏感性更高，显著抑制了肿瘤的生长（图8）。这些结果表明，双氢青蒿素通过调节YAP1和嗜黏蛋白阿克曼菌丰度，为提高抗PD-1疗法的疗效提供了新的策略。

图8 肝细胞特异性敲除Yap1增加了A. muciniphila的丰度，并在肝癌小鼠中促进了抗PD-1的疗效

总之，该研究揭示了双氢青蒿素通过抑制YAP1的表达增加嗜黏蛋白阿克曼菌的丰度，从而增强抗PD-1疗法对肝细胞癌的治疗效果的机制。双氢青蒿素+抗PD-1联合治疗可能成为肝细胞癌治疗的有效策略。该研究为肝细胞癌的免疫治疗提供了新的思路，具有重要的临床应用价值。

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原文信息

标题

Dihydroartemisinin increased the abundance of Akkermansia muciniphila by YAP1 depression that sensitizes hepatocellular carcinoma to anti-PD-1 immunotherapy

作者

Zhiqin Zhang, Xinli Shi, Jingmin Ji, Yinglin Guo, Qing Peng, Liyuan Hao, Yu Xue, Yiwei Liu, Caige Li, Junlan Lu, Kun Yu

机构

Department of Pathobiology and Immunology, Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200, China

通讯作者 Xinli Shi

引用这篇文章

Zhiqin Zhang, Xinli Shi, Jingmin Ji, Yinglin Guo, Qing Peng, Liyuan Hao, Yu Xue, Yiwei Liu, Caige Li, Junlan Lu, Kun Yu. Dihydroartemisinin increased the abundance of Akkermansia muciniphila by YAP1 depression that sensitizes hepatocellular carcinoma to anti-PD-1 immunotherapy. Front. Med. 2023;17(4):729–746 https://doi.org/10.1007/s11684-022-0978-2

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-022-0978-2

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-022-0978-2

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

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