本报讯（记者刁雯蕙）西班牙巴塞罗那基因组调控中心联合华大生命科学研究院（以下简称华大）在蛋白质研究领域取得重要突破，相关成果发表于《自然》。科学家首次通过对522个人类蛋白质结构域的大规模定点突变进行研究，成功构建了名为“Human Domainome 1”的数据集，揭示了蛋白质稳定性在致病机制中的关键作用。

人类基因组中有超过2万个基因序列用于编码蛋白质，这类基因如果发生了错义突变，将影响蛋白产物的结构和功能。其中，近5000种与蛋白质有关的错义突变和单基因遗传病相关，如脊髓性肌肉萎缩症、地中海贫血、白化病等。然而，对几乎所有蛋白质而言，变异对功能的影响目前尚未充分解析。

在该研究中，科学家采用华大自主研发的高通量并行合成技术，构建了包含120多万种蛋白质结构域突变体的深度饱和扫描突变文库。通过整合高通量测序和蛋白质丰度片段互补实验技术，他们精准量化了突变对蛋白质稳定性的影响，发现其对蛋白质核心区域的稳定性影响更为显著，而对表面区域突变的影响较弱。该研究涵盖了195个全α（螺旋）、127个全β（折叠）、47个α+β等多种蛋白质结构类型，以及275个来自人类疾病基因的结构域，其中包含108个已注释的致病突变。

研究进一步预测了7271个蛋白质结构域中超400万种突变，涵盖了13878种临床注释突变，包括1310种致病变体和951种良性变体。分析表明，52%的致病变体均表现出稳定性下降现象。而对整个数据集的分析发现，超过60%的致病性错义突变会显著降低蛋白质稳定性，揭示了蛋白质稳定性在疾病发生中的关键作用。

据介绍，“Human Domainome 1”数据集未来有望成为基础科学研究、临床遗传学及药物研发领域的重要工具，推动人类基因组精确注释和精准医学的实现。

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https://doi.org/10.1038/s41586-024-08370-4