中山大学肿瘤防治中心教授徐瑞华团队联合澳门大学健康科学学院副研究员张海燕等，揭示了EBV（EB病毒）阳性胃癌患者治疗敏感性的免疫学基础，发现了免疫治疗反应的关键性T细胞亚群，有望为EBV阳性胃癌患者提供了新的治疗方向。相关成果近日发表于《信号转导与靶向治疗》。

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研究机制示意图。研究团队 供图

研究人员通过动态单细胞转录组测序和配对的免疫组库，对免疫联合化疗前后EBV阳性和阴性胃癌的肿瘤免疫微环境进行了精细的解析。通过系统比较EBV阳性和阴性胃癌患者的肿瘤微环境免疫特征，他们发现EBV阳性胃癌微环境为免疫炎症型，具有丰富的T细胞和B细胞浸润，体现了EBV感染、免疫细胞生态系统和肿瘤之间复杂的相互作用。

进一步分析发现，在EBV阳性胃癌患者中，存在EBV抗原特异性CD8⁺T细胞亚群（ISG-15⁺CD8⁺ T细胞），这群细胞为前体耗竭型T细胞，表现出干细胞性质：包括较强的增殖能力和分化为耗竭型T细胞的潜能。研究人员通过动态精确对比不同免疫细胞的组成成分和比例变化与治疗效果的关联，发现更高基线水平的ISG-15⁺CD8⁺ T细胞能够预测更好的免疫治疗响应。

研究人员还发现治疗有效的患者治疗后肿瘤微环境中高表达CXCL13的CD8⁺T细胞出现明显克隆扩增，显示出较强的肿瘤杀伤能力。而非响应患者肿瘤浸润CD8⁺T细胞则高表达抑制性免疫检查点-LAG3，并逐渐进入终末耗竭状态。因此，推测LAG-3可能是EBV阳性患者免疫治疗的潜在新靶点。

“基于该发现，研究团队推荐了两位难治性EBV阳性胃癌患者参加LAG3抑制剂的临床试验，发现LAG3抗体有效抑制肿瘤生长并降低外周血EBV-DNA拷贝数。靶向LAG3可能是EBV阳性胃癌患者新的治疗方向。”论文共同通讯作者、中山大学肿瘤防治中心教授徐瑞华表示。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01622-1