从秦始皇派人前往蓬莱仙山寻求长生不老药，到李白诗歌中“仙人抚我顶，结发受长生”的幻想，可以说，实现长生不老从古至今都是人类的永恒追求，抗衰老也因此成为生命科学领域的重要研究方向。

当前，卡路里限制，也就是大众口中的“节食”，一直是生物衰老研究领域的热门话题。然而，对于许多人，尤其是老年人来说，长期的饮食控制不仅难以坚持，而且可能带来营养不良和肌肉萎缩等风险。

12月19日，厦门大学教授、中国科学院院士林圣彩课题组在《自然》的同一期杂志上发表两篇论文，为这一难题带来了全新的解决思路。他们发现，石胆酸或能模拟卡路里限制的效果，为延年益寿提供新可能。

石胆酸与“长生不老”

卡路里限制，这一科学节食的理念，常被我们形象地称为“七分饱”——通过适度减少每日的热量摄入，让饮食更加节制，以达到健康长寿的目的。

人们采用各种方法实践这一理念，如“16+8”的间歇性禁食法、“5+2”的轻断食法、还有提供饱腹感而不含热量的代餐。这些方法虽各不相同，但核心目的都是控制热量摄入，让身体更加轻盈、健康。

卡路里限制的科学价值已经得到了广泛认可，它被证实能够延长多种生物体的寿命。目前，已有大量能够模拟卡路里限制的药物——如二甲双胍、白藜芦醇和雷帕霉素等。

然而，机体在卡路里限制中具体发生了什么改变，这些改变产生了什么信号，又是如何发挥抗衰老的作用，尚未得到完整的解释。

林圣彩及其团队从饥饿小鼠的血清中找到突破口，通过代谢组学鉴定和逐个排查，最终锁定了卡路里限制的模拟物——石胆酸（LCA），并在线虫、果蝇和小鼠中分别验证了石胆酸延缓衰老，延长寿命的作用。

石胆酸，是一种存在于胆汁中的次级胆酸，经过肝脏和肠道细菌的“两道加工”后产生，并被肝脏重新吸收分泌到胆汁中。它就像是肝脏里的小小魔术师，将胆固醇转化成为一种对身体有益的物质，不仅可以促进脂肪消化和吸收，还能降低胆固醇、调节胆汁酸代谢、促进胆汁分泌。

在此基础上，林圣彩团队进一步探索，找到了石胆酸的分子靶点——桶状样蛋白3 （TULP3）。TULP3蛋白在结合石胆酸之后，又激活了长寿蛋白家族（SIRT），最终通过汇入到同一团队在2017年发表于《自然》杂志的感知葡萄糖溶酶体通路，激活在延缓衰老中起关键作用的单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），从而延缓衰老。

八年半长跑，数千次筛选

这项研究总共经历了八年半的时间。

林圣彩回忆，团队花费了大量时间和精力在筛选上，包括筛选出石胆酸这个卡路里限制的效应分子，以及它的靶点。

在筛选石胆酸的时候，团队总共筛选了300多种化合物，每种化合物都有不同的性质。团队在查阅了大量的材料后，确定了每个受试物的浓度范围，经过大量实验，逐个筛选，最终找到了石胆酸。至于石胆酸的靶点，团队更是筛选了1600多个潜在的蛋白质，最后才找到了TULP3。

“我特别感谢两篇文章的共同第一作者瞿琦、陈艳和王钰同学，”林圣彩说，“我也特别佩服他们，有一种年轻人的拼劲，同时又淡定从容，富有韧性，克服了这一系列困难，做出了这个工作。”

2014年，瞿琦进入厦门大学就读本科，并在2019年转博至今。他在2016年通过厦门大学“大学生创新训练计划”进入林圣彩的实验室学习，从那时起，就参与了石胆酸及其靶点和机制的鉴定工作。

当瞿琦在细胞外实验中发现石胆酸并不能直接激活SIRT，还需要重新寻找其靶点的时，他并未气馁，而是心无旁骛地又花费了三年半的时间，最终完成了整个机制的发现。

陈艳和王钰则分别鉴定出了石胆酸及其通路在果蝇、小鼠和线虫中的功能，如激活AMPK蛋白，促进小鼠肌肉再生，增强运动能力，并在果蝇和线虫中延长寿命。他们和团队其他成员一起，揭示了石胆酸作为卡路里限制模拟物的潜力，为该工作的研究做出了不可替代的贡献。

林圣彩表示，此次同期刊发的两篇论文是基于同一个主题开展的一系列的工作，都是为了弄清热量限制有益效果的原因和机制：前一篇报道了石胆酸发现的过程及其生理作用，后一篇则研究了石胆酸作用的分子机制。

从模式动物到人类应用之路

目前的研究实验主要聚焦于小鼠、果蝇和线虫这些模式动物，探索石胆酸的潜在益处。然而，石胆酸在更高等动物上是否同样有效？这一问题仍待实验验证。

“目前，我们正紧锣密鼓的开展石胆酸在非人灵长类动物，即食蟹猴上的作用，以更快向人的临床试验推动。”林圣彩说。

他表示，将石胆酸转化为实际可用的抗衰老或治疗药物，面临诸多挑战。首先，如何维持石胆酸在体内的有效浓度成为首要难题。直接服用石胆酸，其在体内会迅速被排泄，因此需研发一种特殊剂型，以确保其能持续在体内发挥作用。

其次，石胆酸的副作用也是不容忽视的问题。俗话说是药三分毒，尽管在初步研究中已观察到诸多有益作用，“但是它的毒性范围在哪儿？有没有禁忌的人群？在灵长类里的实际抗衰老效果有多强？这些都需要做进一步的研究。”林圣彩说。

“我们认为石胆酸的应用前景是十分广阔的，可以作为抗衰的潜在药物来开发。”林圣彩表示，“但是作为一名科研工作者，我们必须严谨的心态，去仔细了解石胆酸的生理作用，全面了解它的特性，才能最终加快它的转化。”

对于此次刊发的论文成果，论文评审人David Sinclair破常规地不匿名，他将这项工作评价为一部“杰作”（tour de force）。研究DNA复制的先驱者Joe Kates也说：“林圣彩的葡萄糖感知之路将是代谢学史上的丰碑。”

面向未来，林圣彩心怀期待。“我期待着人们将来不用每天节食，很可能只需要吃一点石胆酸，便能够起到良好的促健康效果。”林圣彩说。

林圣彩（中排居中）及其团队。受访者供图

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5