2022年11月10日，华东师范大学姜雪峰教授团队在Chem期刊上发表了一篇题为“Total synthesis of (+)-asperazine A: A stereoselective domino dimerization”的新研究。

该工作开发了一种新型的多米诺烯胺化学，突破了色胺化学不能实现的endo型氮杂季碳构建，并成功应用于4N二聚生物碱家族式全合成。

氮杂季碳中心广泛存在于天然产物和药物分子中，刚性而拥挤的空间结构赋予了其重要科学意义和潜在应用价值。对于合成化学家来说，氮杂季碳中心的构建一直是个难题，高立体选择性获得氮杂季碳骨架更是充满挑战。

图1：多米诺组装策略实现(＋)-asperazine A全合成

华东师大姜雪峰课题组基于“氨基酸手性诱导烯胺化学构建天然产物”的理念，改变了色胺化学柔性侧链exo型手性诱导环境，运用环内刚性手性诱导endo型氮杂季碳，完成天然产物 (＋)-asperazine A的全合成（图1）。

作者用DFT描绘了反应途径和endo/exo选择性（图2）。以N−I键合的25作为计算参考点（0.0 kcal/mol），从二聚体产物吉布斯自由能变（-52.8 kcal/mmol）来看是一个优势放热过程。亲电中间体25被另一单体中的烯胺进攻捕获来构筑C3−N1'键，生成exo型构象Int-1'能量上升14.1 kcal/mmol，而生成endo型构象Int-1能量下降12.0 kcal/mmol，26 kcal/mmol的能垒差促成了单一endo型产物的获得。而后异构的亚胺阳离子被分子内苯胺捕获关环得Int-2 (−20.5 kcal/mol)，释放质子，触发重排为色氨酸骨架（Int-2到4l）。在能量上，关环后Int-3-endo-exo比Int-3-endo-endo低5.3 kcal/mol，二者开环芳构化后均可得到二聚体4l。基于DFT优化的过渡态结构，使用了Multiwfn软件分析IGMH体系中的相互作用，发现苯环和烯胺的π−π堆积作用稳定了两个单体交叠排列前体和过渡态，而在exo构象中苯胺与五元环上手性酯基之间存在位阻排斥，因此只获得单一高选择性的endo构型二聚产物。

图2：DFT描绘反应途径和endo/exo选择性

由K. N. Houk提出和发展的形变/结合能-活化张力（distortion/interaction activation strain, DIAS）模型被用来进一步阐释endo/exo选择性（图3）。两个单体互相靠近时会产生形变能（蓝色和黄色），也会产生结合能（绿色），苯环和烯胺的π−π堆积作用大幅降低了反应能垒。三者运算所得的综合结果即为过渡态的整体能量，以红色标注。endo构型比exo构型低13.6 kcal/mol，因此获得单一endo构型产物。

图3：形变/结合能-活化张力（DIAS）模型

该研究所提出的“环内刚性手性诱导立体选择性烯胺化学”，改变了色胺化学柔性侧链诱导的exo型手性环境，获得了色胺化学不能实现的endo型氮杂季碳构建，完成了多米诺串联转化，为天然产物中氮杂季碳构筑带来了启发意义。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2022.10.021