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26岁破格升任独立PI，最新Nature论文跑赢诺奖实验室！ |
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这是段佳作为第一作者发表的第3篇Nature论文。去年10月投稿时，她还是中国科学院上海药物所一名年轻的助理研究员。今年8月论文上线时，她已经连跳4级，成为一名拥有独立实验室的研究员了。
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与前两篇Nature论文不同，这一次，她署名的右上角悄然“长”出一个小小的信封——这个属于“通讯作者”的标志，为她人生中一场巨大的跨越做了恰到好处的注脚。
但你知道吗？当初导师徐华强研究员要把这个课题交给她时，她可一点都不乐意。
近几十年来，G蛋白偶联受体（GPCRs）信号转导领域研究可谓如火如荼，越来越多难题被科学家们斩落马下。然而，总有一些问题，就像一座座岿然不动的风车，常年嗤笑着一个又一个铩羽而归的“唐吉诃德”。
科学家迫切地研究GPCRs，是因为它们是一类在制药领域极有潜力的靶标。但在相关药物的研发过程中，人们却遇到了类似“药物手性”的问题。
GPCR有两条信号通路——G蛋白通路和arrestin通路。很多时候，激活其中一条通路能发挥治疗作用，激活另一条通路则会产生呼吸抑制、运动障碍等副作用。
传统的GPCR药物往往会同时激活两条通路。但大家心里都清楚，如果能找到某种方法，让药物只激活有益的通路而避开有害的通路，一定能为靶向GPCR药物研发领域打开一片崭新的局面。
群雄逐鹿。包括2012年诺贝尔化学奖得主、美国斯坦福大学教授Brian K. Kobilka的实验室在内，全球有许多顶尖科研团队都在尝试攻克这座堡垒。
所以，当徐华强找到段佳，希望她接过这支接力棒时，她非常坚决地拒绝了。毕竟这个时候，距离她博士毕业只剩半年。
为此，徐华强前后找段佳聊了三次，是不折不扣的“三顾茅庐”。
段佳：“徐老师，诺奖实验室都还没做出来的课题，我能行吗？”
看着导师满脸的真诚加坚定，段佳叹口气，最终接下了这块“烫手山芋”。
因为这个课题，段佳博士毕业后，继续留在徐华强实验室做助理研究员。但在8个月的时间里，她一直没有取得突破，最迷茫的时候，她跑到导师办公室，说想放弃。
那天，徐华强给段佳讲了自己当初攻坚克难的经历。他说：科学总是非常奇妙，只要坚持下去，总有一天，突然就会拨云见日。在他看来，段佳年纪轻轻便攻克了GPCR领域最难啃的糖蛋白激素受体的结构问题，就应该更进一步去挑战这种世界级的科学难题。
国庆节期间，他们用一周时间写完论文，于2022年10月10日 （农历9月15日）的月圆之夜，投稿给Nature。第二天他们就把文章放在了预印本网站上，希望第一时间与全世界的科学家分享。
“这不是我第一次发表顶刊论文，但这是第一次有那么多人关注我的成果。”段佳说。多个团队，包括诺奖得主Kobilka教授也联系他们，邀请他们分享实验结果。
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段佳和徐华强毕业合影（受访者供图）
这样一个世界级难题，是怎么被这个当时只有26岁的中国姑娘攻克的呢？
段佳总结了幸运三步走：“天选之子”——“近水楼台”——“阴差阳错”。
GPCR激酶（GRK）就像一个扳道工，能决定GPCR被激活后产生的信号向左走还是向右走，也就是说，在G蛋白通路和arrestin通路间选择哪一条。而在人体中，至少有800多个GPCR受体都受GRK调控，究竟选谁做研究对象呢？
这时候，徐华强课题组多年深耕GPCRs领域的优势就发挥出来了。段佳在实验室早先解析的数十个受体结构中进行了大量筛选，终于找到了可能是最适合研究这个问题的NTSR1作为研究对象。
“我觉得这一点很重要，因为我后来试了一些其他受体去做实验，效果都不理想。可以说， NTSR1就是这个课题的‘天选之子’。”段佳对《中国科学报》说。
在这个课题中，段佳还运用到自己此前提出的一项新方法（相关论文2020年发表在Nature Communications）——NanoBiT交联技术。
这个技术俗称“纳米钩”，能解决GPCR信号转导复合物不稳定的难题，短短3年时间，已被用于解析100多个GPCR结构。作为“纳米钩”的发明者，段佳娴熟地利用了这项技术，攻克了这篇论文中的一个关键技术难题。
论文中还用到了一个非常传统，但在GPCRs领域并不常用的技术，化学交联技术。有趣的是，市场上通用的化学交联剂，工作浓度通常在1~5毫摩尔每升，而段佳幸运就幸运在对这个实验并不熟悉，所以她直接拉了一个很长的浓度梯度去一一尝试，最后发现最合适的交联剂浓度竟然只有10微摩尔每升，足足比推荐浓度低了100倍以上！
“一旦你用常规浓度去做这个实验，所有蛋白都会‘挂’掉。”段佳说，“倘若换一个化学交联的‘熟手’来做，可能就做不出来了。”
Nature审稿人也对这篇充满创新和探索的论文表示赞赏：“这是一项开创性的发现，将为偏向性的GPCR药物研发开辟新途径。”
徐华强见证了段佳在科学研究中的快速成长，综合考量她各方面的能力素养后，他于2022年11月写下2000多字的推荐信，向上海药物所推荐段佳担任独立课题组长（PI）。
繁复的流程开始了，段佳需要“过五关斩六将”，先参加研究所内的多轮答辩，再把材料递送给所外专家审核。在12月中旬的终审答辩会上，20多位领域内的知名专家在评审会上，对着这个一身学生气的26岁姑娘发问。
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成为PI前的段佳
有位院士问了一个挺尖锐的问题：“虽然你现在做得很好，但毕竟是在徐老师的平台上开展工作。如果你独立出来，成了一名真正的PI，你还能做些什么呢？”
这是个有点类似“颜宁之问”的问题。段佳想，不管她今天有什么想法，在未来5年、10年后，也许都会大相径庭。
她思考了一会儿，决定用最诚恳、最务实的方式回答：“GPCRs领域的研究，是我目前最擅长的事情，所以短期内我还是会在这个方向做下去。但我成为独立PI后，有了实验室，有了资金，有了学生，可能会去涉足其他有潜力的制药靶点，像徐老师当初那样，蹚出一条新路；我也有机会从此前所做的机制研究出发，进一步向下游前进，争取把自己的成果真正应用到药物研发上。”
段佳的“升职记”看起来非常梦幻：一个没有做过博士后的博士毕业生，从助理研究员起步，跳过副研究员和未独立研究员的阶段，直接成为独立PI。但这不是一个童话故事，超速升职意味着一个人必须迅速成长。
段佳把招聘博士后的公告挂出去后，感兴趣的人来了解情况，一看PI的年龄，大都犯起了嘀咕：“‘老板’比我还小，这能行吗？”
虽然艰难，段佳还是初步组建起一个小团队，除了一名硕士生外，其他人都比自己年龄大。带团队、申基金、主持课题、对外交流……她把过去那些孩子气的衣服都收起来，换上更加职业化的装束，由外而内，自内而外，短短几个月里仿佛变了一个人。
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换上职业装的段佳
在最近一场学术会议上，徐华强把话筒递给段佳，让她代表自己上台讲话。徐华强看着年轻的弟子，已经褪去了前几个月还有的青涩和紧张，语言从容而笃定，他由衷地感到欣慰。
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走上讲台的段佳
在段佳至今没看到过的那封推荐信里，他是这样写的：“她具备敏锐的观察力和判断力，对科学研究有自己独特的想法和理解。她对科研充满着激情，这种激情不仅体现在她愿意几乎全年无休地工作，也体现在她愿意沉下心来脚踏实地去攻克一系列重大科学问题，更重要的是，她还能够将这种激情感染给身边的人，带动大家一起努力。”
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06395-9
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